En studie av TAK-226 för transfusionsberoende anemi hos japanska patienter med lågrisk myelodysplastiska syndrom

Inklusionskriterier:

1. Deltagare eller deras lagliga företrädare måste vara villiga och kunna underteckna ICF och följa protokollkraven.
2. Japansk vuxen manlig eller kvinnlig deltagare ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke.

3. Diagnos av MDS med eller utan RS (som fastställts i en utvärderbar benmärgsaspirat som samlats in vid screening för att bekräfta diagnosen) enligt WHO 2016-klassificering som uppfyller IPSS-R-klassificeringen för mycket låg-, låg- eller intermediär risk MDS.

   Obs: På grund av förväntade effekter av transfusion kan Hgb-värden från blodprover som tagits inom 14 dagar efter en erytrocyttransfusion och trombocytantal som erhållits inom 7 dagar efter en trombocyttransfusion inte användas för att utvärdera IPSS-R för behörighet.

4. Transfusionsberoende bedömd under de 16 veckorna omedelbart före inkludering i två 8-veckorsblock klassificerade som antingen:

   a. LTB, definierad som 4 till 7 erytrocytenheter per 16 veckor; eller b. HTB, definierad som ≥8 erytrocytenheter per 16 veckor; och c. För alla deltagare: i. Endast transfusionstillfällen för ett pretransfusions-Hgb <10 g/dL räknas mot behörighet; ii. Minst 1 transfusionstillfälle i varje 8-veckorsblock och minst 2 transfusionstillfällen åtskilda med ≥7 dagar inom 16-veckorsperioden omedelbart före inkludering; och iii. Ingen på varandra följande 56-dagarsperiod kan vara erytrocyttransfusionsfri under 16-veckorsperioden omedelbart före inkludering.

   Obs: Endast transfusioner för sjukdomen som studeras räknas mot klassificering för LTB- eller HTB-deltagare. Transfusioner för interkurrenta sjukdomar (blödning, kirurgisk procedur, infektion, etc.) beaktas inte.

5. Refraktär eller intolerant mot tidigare ESA-behandling (avbruten ≥4 veckor före inkludering), eller osannolikt att svara på ESA-behandling, definierat enligt följande:

   a. Refraktär mot tidigare ESA-behandling: dokumentation av utesvar eller ett svar som inte längre bibehölls med ett tidigare ESA-innehållande regi, antingen som monoterapi eller kombination (t.ex. med granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF]); ESA-regi måste ha varit antingen: i. Rekombinant humant EPO ≥40 000 IE/vecka för ≥8 doser eller motsvarande; eller ii. Darbepoetin alfa ≥500 mcrg var 3:e vecka för ≥4 doser eller motsvarande. b. Intolerant mot tidigare ESA-behandling: dokumentation av avbrott av ett tidigare ESA-innehållande regi, antingen som monoterapi eller kombination (t.ex. med G-CSF), när som helst efter introduktion på grund av intolerans eller en AE.

   c. Osannolikt att svara på ESA-behandling: låg chans att svara på ESA baserat på ett endogent serum-EPO-värde >200 U/L.

   Obs: På grund av förväntade effekter av transfusion på EPO-nivåer kan blodprover som samlats in inom 14 dagar efter en erytrocyttransfusion eller inom 7 dagar efter en trombocyttransfusion inte användas för att utvärdera serum-EPO-nivå för behörighet.

6. Mindre än 5% blaster i en utvärderbar benmärgsaspirat som samlats in vid screening.
7. ECOG-prestandastatus 0 till 2.

8. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP), definierade som en sexuellt mogen kvinna som inte har genomgått kirurgisk sterilisering eller som inte har varit naturligt postmenopausal i minst 12 på varandra följande månader måste

   1. Gå med på att använda 1 mycket effektivt preventivmedel och 1 ytterligare effektivt (barriär) preventivmedel samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; eller
   2. Gå med på att praktisera sann avhållsamhet, när detta överensstämmer med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender-, ägglossnings-, symtotermal-, postovulationsmetoder], utdragning, endast spermicider och laktationsamenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)

9. Manliga deltagare måste, även om de är kirurgiskt sterilisierade (dvs. status postvasektomi),

   1. Gå med på att praktisera effektiv barriärprevention från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke till 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; eller
   2. Gå med på att praktisera sann avhållsamhet, när detta överensstämmer med deltagarens föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender-, ägglossnings-, symtotermal-, postovulationsmetoder], utdragning, endast spermicider och laktationsamenorré är inte acceptabla preventivmetoder.)

Exklusionskriterier:

Medicinsk historik

1. Del(5q) MDS eller terapi-relaterad (sekundär) MDS.
2. Anemi på grund av någon annan känd orsak (t.ex. talassemi, hemolytisk anemi, blödningshändelser eller brist på järn, B12 och/eller folat).
3. Mottagning av erytrocyttransfusion av någon annan orsak(er) än underliggande MDS inom 16 veckor före inkludering.

4. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom definierad som:

   1. New York Heart Association hjärtsjukdom klass III eller IV;
   2. Fridericia-korrigerat QT (QTcF)-intervall >500 millisekunder under screening;
   3. Förekomst av okontrollerad hypertoni definierad som medelsystoliskt blodtryck ≥160 mm Hg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mm Hg under screening; eller
   4. Okontrollerad arytmi, hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före screening.
5. Känd ejektionsfraktion <35%, bekräftad av en lokal ekokardiogram utförd under screening, eller ett tidigare utfört ekokardiogram om insamlat inom 6 månader före screening.
6. Stroke, djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader före screening.
7. Någon känd historik av akut myeloisk leukemi (AML).

8. Tidigare historik av maligniteter, förutom MDS, om inte deltagaren har varit fri från sjukdomen (inklusive genomförande av eventuell behandling, inklusive underhåll, för tidigare malignitet) i ≥5 år. Deltagare med en historik eller samtidig diagnos av följande tillstånd tillåts dock om de inte kräver systemisk terapi:

   1. Basal eller skivepitelcancer i huden;
   2. Carcinoma in situ i livmoderhalsen;
   3. Carcinoma in situ i bröstet; och/eller
   4. Incidentell histologisk fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med TNM-klinisk stadiestagering).
9. Historia av transplantation av fast organ eller benmärg.
10. Aktiv infektion som kräver intravenösa antibiotika inom 28 dagar eller orala antibiotika inom 14 dagar före inkludering.
11. Historia av eller känd aktiv eller kronisk infektion med HIV, aktiv infektionshepatit B-virus (HBV) eller aktiv infektionshepatit C-virus (HCV). Deltagare som är positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg), hepatit B kärnantikropp (HBcAb) eller hepatit B ytantikropp (HBsAb) kan vara behöriga för inkludering om deras hepatit B-virallast är under detektionsgränsen. Deltagare som är positiva för hepatit C-virusantikroppar (HCVAb) kan inkluderas om deras hepatit C-virallast är under detektionsgränsen.
12. Kroppsmassaindex ≥40 kg/m^2.
13. Större kirurgi inom 28 dagar före inkludering.

14. Historia av allergi/anafylaxi mot excipienser i undersökningsläkemedel (IMP) (se aktuell elritercept [TAK 226] IB för lista över excipienser) eller rekombinanta proteiner.

    Behandlingshistorik

15. Tidigare användning av TAK 226, luspatercept, imetelstat eller sotatercept.
16. Tidigare användning av hypometylerande ämnen (HMA), isocitratdehydrogenashämmare, lenalidomid eller immunosuppressiv terapi som getts för behandling av MDS.
17. Järnkelateringsterapi inledd inom 8 veckor före inkludering. Deltagare på stabila doser av järnkelateringsterapi i ≥8 veckor tillåts.
18. Vitamin B12- eller folatterapi inledd inom 4 veckor före inkludering. Deltagare på stabila ersättningsdoser i ≥4 veckor och utan pågående samtidig vitamin B12- eller folatbrist tillåts.
19. Androgenanvändning inom 8 veckor före inkludering. Deltagare på stabil androgendosering för hypogonadism i ≥8 veckor tillåts.
20. Högdos kortikosteroidanvändning inom 4 veckor före inkludering. Deltagare på stabil kronisk steroiddos av prednison/prednisolon ≤10 mg/dag eller kortikosteroidekvivalent i ≥4 veckor tillåts.
21. Behandling med något undersökningsläkemedel inom 28 dagar före screening eller, om halveringstiden för produkten är känd, inom 5 gånger halveringstiden före screening, beroende på vilket som är längre.
22. Pågående deltagande i en annan interventionsstudie. Laboratorieexklusioner (under screening)
23. Serum-EPO-nivå >500 U/L. Obs: På grund av förväntade effekter av transfusion på EPO-nivåer kan laboratorieresultat från blodprover som samlats in inom 14 dagar efter en erytrocyttransfusion inte användas för att utvärdera serum-EPO-nivå för behörighet.
24. Trombocytantal ≥450×10^3/mcrL eller ≤25×10^3/mcrL. Obs: På grund av förväntade effekter av transfusion kan laboratorieresultat från blodprover som samlats in inom 7 dagar efter en trombocyttransfusion inte användas för att utvärdera trombocytantal för behörighet.
25. Absolut neutrofiltal ≥500/mcrL
26. Serum-AST eller -ALT ≥3×övre normalgräns (ULN).
27. Totalt bilirubin ≥2×ULN om inte tillskrivet Gilberts syndrom.
28. Ferritin ≥50 mcrg/L.
29. Folat ≥2,0 ng/mL.
30. Vitamin B12 ≥200 pg/mL.

31. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet <30 mL/min/1,73m^2 enligt Japanese Society of Nephrology. Beräknad med korrektionsformeln för japanska. eGFR=194× (serumkreatininvärde)^-1,094× (ålder)^-0,287× (könskorrigeringsfaktor), Könskorrigeringsfaktor: 0,739 för kvinnor.

    Övrigt

32. Gravid eller ammande kvinna. Obs: Deltagare som kan vara i mycket tidigt graviditetsskede baserat på läkarens intervju med ett negativt graviditetstest exkluderas från studien. Deltagare som ammar blir behöriga om de avbryter amning från före första dosen av studieläkemedlet till 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
33. Något annat tillstånd som inte specifikt noterats ovan som, enligt utredarens åsikt, skulle hindra deltagaren från att delta i studien eller skulle kunna förvirra tolkningen av data från studien.
34. Undersökningsplats personal direkt involverad i genomförandet av studien och plats personal annars övervakad av utredaren, anställda av sponsor eller kontraktsforskningsorganisation (CRO) direkt involverade i genomförandet av studien, eller omedelbara familjemedlemmar (definierade som make, förälder, barn eller syskon, vare sig biologiska eller lagligt adopterade).