En undersøgelse af TAK-226 for transfusionsafhængig anæmi hos japanske patienter med lavrisiko myelodysplastiske syndromer

Inklusionskriterier:

1. Deltagere eller deres lovligt autoriserede repræsentant skal være villige og i stand til at underskrive ICF og overholde protokolkravene.
2. Japansk voksen mandlig eller kvindelig deltager ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.

3. Diagnose af MDS med eller uden RS (som bestemt i en evaluerbar knoglemarvsaspirat indsamlet ved screening for at bekræfte diagnosen) i henhold til WHO 2016-klassifikation, der opfylder IPSS-R-klassifikationen for meget lav-, lav- eller intermediær-risiko MDS.

   Bemærk: På grund af forventede virkninger af transfusion kan Hgb-værdier fra blodprøver indsamlet inden for 14 dage efter en RBS-transfusion og trombocytantal opnået inden for 7 dage efter en trombocyt-transfusion ikke bruges til at evaluere IPSS-R for berettigelse.

4. Transfusionsafhængighed vurderet i de 16 uger umiddelbart før indskrivelse i to 8-ugers blokke klassificeret som enten:

   a. LTB, defineret som 4 til 7 RBS-enheder pr. 16 uger; eller b. HTB, defineret som ≥8 RBS-enheder pr. 16 uger; og c. For alle deltagere: i. Kun transfusionsepisoder for et pretransfusions-Hgb <10 g/dL tælles med til berettigelse; ii. Mindst 1 transfusionsepisode i hver 8-ugers blok og et minimum af 2 transfusionsepisoder adskilt med ≥7 dage inden for 16-ugersperioden umiddelbart før indskrivelse; og iii. Ingen på hinanden følgende 56-dages periode kan være RBS-transfusionsfri i løbet af 16-ugersperioden umiddelbart før indskrivelse.

   Bemærk: Kun transfusioner for den undersøgte sygdom tælles med til klassifikation for LTB- eller HTB-deltagere. Transfusioner for interkurrente sygdomme (blødning, kirurgisk indgreb, infektion osv.) tages ikke i betragtning.

5. Refraktær eller intolerant over for tidligere ESA-behandling (afbrudt ≥4 uger før indskrivelse), eller usandsynligt at svare på ESA-behandling, defineret som følger:

   a. Refraktær over for tidligere ESA-behandling: dokumentation af manglende respons eller et respons, der ikke længere blev opretholdt med et tidligere ESA-indeholdende regimen, enten som monoterapi eller kombination (f.eks. med granulocytkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]); ESA-regimen skal have været enten: i. Rekombinant humant EPO ≥40.000 IU/uge i ≥8 doser eller tilsvarende; eller ii. Darbepoetin alfa ≥500 mcrg hver 3. uge i ≥4 doser eller tilsvarende. b. Intolerant over for tidligere ESA-behandling: dokumentation af afbrydelse af et tidligere ESA-indeholdende regimen, enten som monoterapi eller kombination (f.eks. med G-CSF), på et hvilket som helst tidspunkt efter introduktion på grund af intolerance eller en bivirkning.

   c. Usandsynligt at svare på ESA-behandling: lav sandsynlighed for respons på ESA baseret på et endogent serum-EPO-niveau >200 U/L.

   Bemærk: På grund af forventede virkninger af transfusion på EPO-niveauer kan blodprøver indsamlet inden for 14 dage efter en RBS-transfusion eller inden for 7 dage efter en trombocyt-transfusion ikke bruges til at evaluere serum-EPO-niveau for berettigelse.

6. Mindre end 5% blaster i en evaluerbar knoglemarvsaspirat indsamlet ved screening.
7. ECOG præstationsstatus på 0 til 2.

8. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder, skal

   1. Acceptere at bruge 1 højeffektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv (barriere) metode samtidig, fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til 60 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin; eller
   2. Acceptere at praktisere sand afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postægløsningsmetoder], udtrækning, kun spermiedræbende midler og laktationsamenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

9. Mandlige deltagere skal, selvom de er kirurgisk steriliseret (dvs. status postvasectomi),

   1. Acceptere at praktisere effektiv barriereprævention fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke til 60 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin; eller
   2. Acceptere at praktisere sand afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk, postægløsningsmetoder], udtrækning, kun spermiedræbende midler og laktationsamenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Eksklusionskriterier:

Medicinsk historie

1. Del(5q) MDS eller behandlingsrelateret (sekundær) MDS.
2. Anæmi på grund af enhver anden kendt årsag (f.eks. thalassæmi, hæmolytisk anæmi, blødningshændelser eller mangel på jern, B12 og/eller folat).
3. Modtagelse af RBS-transfusion for enhver anden årsag(er) end underliggende MDS inden for 16 uger før indskrivelse.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom defineret som:

   1. New York Heart Association hjerteklasse III eller IV;
   2. Fridericia korrigeret QT (QTcF) interval >500 millisekunder under screening;
   3. Tilstedeværelse af ukontrolleret hypertension defineret som gennemsnitlig systolisk blodtryk ≥160 mm Hg eller diastolisk blodtryk ≥100 mm Hg under screening; eller
   4. Ukontrolleret arytmi, myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før screening.
5. Kendt ejektionsfraktion <35%, bekræftet af en lokal ekkokardiogram udført under screening, eller et tidligere udført ekkokardiogram, hvis indsamlet inden for 6 måneder før screening.
6. Slagtilfælde, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening.
7. Enhver kendt historie med akut myeloid leukæmi (AML).

8. Tidligere historie med maligne sygdomme, andre end MDS, medmindre deltageren har været fri for sygdommen (inklusive afslutning af enhver behandling, inklusive vedligeholdelse, for tidligere malignitet) i ≥5 år. Dog er deltagere med en historie eller samtidig diagnose af følgende tilstande tilladt, hvis de ikke kræver systemisk terapi:

   1. Basal- eller pladecellecarcinom i huden;
   2. Carcinoma in situ i livmoderhalsen;
   3. Carcinoma in situ i brystet; og/eller
   4. Incidentel histologisk fund af prostatakræft (T1a eller T1b ved brug af tumor, knude, metastase [TNM] klinisk stadieinddeling).
9. Historie med transplantation af solide organer eller knoglemarv.
10. Aktiv infektion, der kræver intravenøse antibiotika inden for 28 dage eller orale antibiotika inden for 14 dage før indskrivelse.
11. Historie med eller kendt aktiv eller kronisk infektion med HIV, aktiv infektions hepatitis B-virus (HBV) eller aktiv infektions hepatitis C-virus (HCV). Deltagere, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis B-overfladeantistof (HBsAb), kan være berettigede til indskrivelse, hvis deres hepatitis B-virusmængde er under detektionsgrænsen. Deltagere, der er positive for hepatitis C-virusantistoffer (HCVAb), kan indskrives, hvis deres hepatitis C-virusmængde er under detektionsgrænsen.
12. Body mass index ≥40 kg/m².
13. Større kirurgi inden for 28 dage før indskrivelse.

14. Historie med allergi/anafylaksi over for undersøgelsesmedicinsk produkt (IMP) hjælpestoffer (se den aktuelle elritercept [TAK 226] IB for en liste over hjælpestoffer) eller rekombinante proteiner.

    Behandlingshistorie

15. Tidligere brug af TAK 226, luspatercept, imetelstat eller sotatercept.
16. Tidligere brug af hypomethyleringsmidler (HMAs), isocitratdehydrogenasehæmmer, lenalidomid eller immunsuppressiv terapi givet til behandling af MDS.
17. Jernkelationsterapi indledt inden for 8 uger før indskrivelse. Deltagere på stabile doser af jernkelationsterapi i ≥8 uger er tilladt.
18. Vitamin B12- eller folatterapi indledt inden for 4 uger før indskrivelse. Deltagere på stabile erstatningsdoser i ≥4 uger og uden igangværende samtidig vitamin B12- eller folatmangel er tilladt.
19. Androgenbrug inden for 8 uger før indskrivelse. Deltagere på stabile androgendosering for hypogonadisme i ≥8 uger er tilladt.
20. Højdosis kortikosteroidbrug inden for 4 uger før indskrivelse. Deltagere på stabile kroniske steroiddoser af prednison/prednisolon ≤10 mg/dag eller kortikosteroidekvivalent i ≥4 uger er tilladt.
21. Behandling med ethvert undersøgelsesmedicin inden for 28 dage før screening eller, hvis produktets halveringstid er kendt, inden for 5 gange halveringstiden før screening, alt efter hvad der er længst.
22. Igangværende deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse. Laboratorieeksklusioner (under screening)
23. Serum-EPO-niveau >500 U/L. Bemærk: På grund af forventede virkninger af transfusion på EPO-niveauer kan laboratorieresultater fra blodprøver indsamlet inden for 14 dage efter en RBS-transfusion ikke bruges til at evaluere serum-EPO-niveau for berettigelse.
24. Trombocytantal ≥450×10³/mcrL eller ≤25×10³/mcrL. Bemærk: På grund af forventede virkninger af transfusion kan laboratorieresultater fra blodprøver indsamlet inden for 7 dage efter en trombocyt-transfusion ikke bruges til at evaluere trombocytantal for berettigelse.
25. Absolut neutrofiltal ≤500/mcrL
26. Serum AST eller ALT ≥3×øvre normalgrænse (ULN).
27. Total bilirubin ≥2×ULN, medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom.
28. Ferritin ≤50 mcrg/L.
29. Folat ≤2,0 ng/mL.
30. Vitamin B12 ≤200 pg/mL.

31. Anslået glomerulær filtrationshastighed <30 mL/min/1,73m² som bestemt af Japanese Society of Nephrology. Beregnet ved korrektionsformlen for japanere. eGFR=194×(serumkreatininværdi)^-1,094×(alder)^-0,287×(kønnskorrektionsfaktor), Kønnskorrektionsfaktor: 0,739 for kvinder.

    Diverse

32. Gravid eller ammende kvinde. Bemærk: Deltagere, der kan være i meget tidlig graviditet baseret på lægens interview med en negativ graviditetstest, er udelukket fra undersøgelsen. Deltagere, der ammer, vil være berettigede, hvis de afbryder amning fra før første dosis af undersøgelsesmedicin til 60 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.
33. Enhver anden tilstand, der ikke specifikt er nævnt ovenfor, som efter forskerens skøn ville forhindre deltageren i at deltage i undersøgelsen eller kunne forvirre fortolkningen af data fra undersøgelsen.
34. Undersøgelsesstedspersonale direkte involveret i gennemførelsen af undersøgelsen og stedspersonale, der på anden måde er under tilsyn af forskeren, ansatte hos Sponsor eller kontraktforskningsorganisation (CRO) direkte involveret i gennemførelsen af undersøgelsen, eller nærmeste familiemedlemmer (defineret som ægtefælle, forælder, barn eller søskende, uanset om biologisk eller lovligt adopteret).