低リスク骨髄異形成症候群を有する日本人患者における輸血依存性貧血に対するTAK-226の研究

包含基準：

1. 参加者またはその法的に認められた代理人は、ICFに署名し、プロトコル要件を遵守する意思と能力を有すること。
2. インフォームドコンセント署名時に18歳以上の日本人成人参加者（男性または女性）。

3. WHO 2016分類に基づき、IPSS-R分類で極めて低リスク、低リスク、または中間リスクのMDSに該当する、RSの有無を問わないMDSの診断（診断を確認するためにスクリーニング時に採取された評価可能な骨髄穿刺液で決定）。

   注記：輸血の影響が予想されるため、赤血球輸血後14日以内に採取された血液サンプルのHgb値および血小板輸血後7日以内に得られた血小板数は、適格性のIPSS-R評価には使用できません。

4. 登録前16週間を2つの8週間ブロックに分けて評価した輸血依存性で、以下のいずれかに分類されるもの：

   a. LTB：16週間あたり4〜7単位の赤血球輸血と定義。または b. HTB：16週間あたり8単位以上の赤血球輸血と定義。および c. すべての参加者について： i. 輸血前Hgb <10 g/dLの場合のみ、適格性カウントに含まれる。 ii. 各8週間ブロックで少なくとも1回の輸血イベントがあり、登録前16週間以内に少なくとも7日以上間隔を空けた2回以上の輸血イベントがあること。および iii. 登録前16週間以内に、連続する56日間が赤血球輸血なしの期間であってはならない。

   注記：研究対象疾患のための輸血のみが、LTBまたはHTB参加者の分類にカウントされます。併存疾患（出血、外科的処置、感染症など）のための輸血は考慮されません。

5. 既往のESA治療（登録4週間以上前に中止）に不応性または不耐容性がある、またはESA治療に反応する可能性が低いと定義されるもの、具体的には以下の通り：

   a. 既往のESA治療への不応性：単剤または併用（例：顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]との併用）による既往のESA含有レジメンへの無反応または維持されなくなった反応の記録。ESAレジメンは以下のいずれかでなければならない： i. 組換えヒトEPO 週40,000 IU以上を8回以上または同等量。または ii. ダルベポエチンアルファ 500 mcrgを3週間ごとに4回以上または同等量。 b. 既往のESA治療への不耐容性：単剤または併用（例：G-CSFとの併用）による既往のESA含有レジメンの、導入後の不耐容性または有害事象による中止の記録。 c. ESA治療への反応可能性が低い：内因性血清EPOレベル>200 U/Lに基づくESAへの反応機会が低いこと。

   注記：輸血がEPOレベルに及ぼす影響が予想されるため、赤血球輸血後14日以内または血小板輸血後7日以内に採取された血液サンプルは、適格性の血清EPOレベル評価には使用できません。

6. スクリーニング時に採取された評価可能な骨髄穿刺液で芽球が5%未満であること。
7. ECOG performance statusが0〜2であること。

8. 妊娠可能な女性（WOCBP）：外科的不妊処置を受けていない、または自然閉経後12か月以上経過していない性的に成熟した女性は、

   1. インフォームドコンセント署名時から研究薬最終投与後60日まで、1つの高度有効な避妊法と1つの追加的有効（バリア）法を同時に使用することに同意する。または
   2. 参加者の好ましい通常の生活様式に沿う場合、真の禁欲を実践することに同意する。（周期的禁欲[例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、排卵後法]、体外射精、殺精子剤のみ、授乳期無月経は受容可能な避妊法ではありません。）

9. 男性参加者は、外科的不妊処置後（すなわち、精管切除術後状態）であっても、

   1. インフォームドコンセント署名時から研究薬最終投与後60日まで、有効なバリア避妊を実践することに同意する。または
   2. 参加者の好ましい通常の生活様式に沿う場合、真の禁欲を実践することに同意する。（周期的禁欲[例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、排卵後法]、体外射精、殺精子剤のみ、授乳期無月経は受容可能な避妊法ではありません。）

除外基準：

病歴

1. Del(5q) MDSまたは治療関連（二次性）MDS。
2. その他の既知の原因による貧血（例：サラセミア、溶血性貧血、出血イベント、または鉄、B12、および/または葉酸欠乏）。
3. 登録前16週間以内に、基礎となるMDS以外の理由による赤血球輸血の受領。

4. 臨床的に有意な心血管疾患として定義されるもの：

   1. ニューヨーク心臓協会心疾患クラスIIIまたはIV。
   2. スクリーニング中のFridericia補正QT（QTcF）間隔>500ミリ秒。
   3. スクリーニング中の平均収縮期血圧≥160 mmHgまたは拡張期血圧≥100 mmHgと定義される管理不良の高血圧の存在。または
   4. スクリーニング前6か月以内の管理不良の不整脈、心筋梗塞、または不安定狭心症。
5. スクリーニング中に実施された局所心エコー検査、またはスクリーニング前6か月以内に採取された以前の心エコー検査で確認された、既知の駆出分画<35%。
6. スクリーニング前6か月以内の脳卒中、深部静脈血栓症、または肺塞栓症。
7. 急性骨髄性白血病（AML）の既知の既往歴。

8. MDS以外の悪性腫瘍の既往歴がある場合、参加者がその疾患から（既往の悪性腫瘍に対する維持療法を含むあらゆる治療の完了を含めて）5年以上経過していない限り。ただし、以下の状態の既往歴または同時診断がある参加者は、全身療法を必要としない場合に許可される：

   1. 皮膚の基底細胞癌または有棘細胞癌。
   2. 子宮頸部上皮内癌。
   3. 乳房上皮内癌。および/または
   4. 前立腺癌の偶発的组织学的所見（TNM臨床病期分類システムを使用したT1aまたはT1b）。
9. 固形臓器または骨髄移植の既往歴。
10. 登録前28日以内の静脈内抗菌薬または14日以内の経口抗菌薬を必要とする活動性感染症。
11. HIV、活動性感染性B型肝炎ウイルス（HBV）、または活動性感染性C型肝炎ウイルス（HCV）の既往歴または既知の活動性または慢性感染。B型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体（HBcAb）、またはB型肝炎表面抗体（HBsAb）陽性の参加者は、B型肝炎ウイルス量が検出限界未満であれば登録適格となる場合があります。C型肝炎ウイルス抗体（HCVAb）陽性の参加者は、C型肝炎ウイルス量が検出限界未満であれば登録可能です。
12. 体格指数≥40 kg/m^2。
13. 登録前28日以内の大手術。

14. 試験用医薬品（IMP）の添加物（添加物リストについては現行のelritercept [TAK 226] IBを参照）または組換えタンパク質に対するアレルギー/アナフィラキシーの既往歴。

    治療歴

15. TAK 226、ルスパテルセプト、イメテルスタット、またはソタテルセプトの既往使用。
16. MDS治療のために投与された、低メチル化剤（HMA）、イソクエン酸脱水素酵素阻害剤、レナリドミド、または免疫抑制療法の既往使用。
17. 登録前8週間以内に開始された鉄キレート療法。8週間以上安定投与中の参加者は許可される。
18. 登録前4週間以内に開始されたビタミンB12または葉酸療法。4週間以上安定補充投与中で、併存するビタミンB12または葉酸欠乏症がない参加者は許可される。
19. 登録前8週間以内のアンドロゲン使用。性腺機能低下症に対する8週間以上安定投与中の参加者は許可される。
20. 登録前4週間以内の高用量コルチコステロイド使用。プレドニゾン/プレドニゾロン≤10 mg/日またはコルチコステロイド同等量を4週間以上安定投与中の参加者は許可される。
21. スクリーニング前28日以内、または製品の半減期が既知の場合はスクリーニング前の半減期の5倍以内（いずれか長い方）の、いかなる試験薬による治療。
22. 他の介入臨床試験への継続的参加。検査除外基準（スクリーニング中）
23. 血清EPOレベル>500 U/L。注記：輸血がEPOレベルに及ぼす影響が予想されるため、赤血球輸血後14日以内に採取された血液サンプルの検査結果は、適格性の血清EPOレベル評価には使用できません。
24. 血小板数≥450×10^3/mcrLまたは≤25×10^3/mcrL。注記：輸血の影響が予想されるため、血小板輸血後7日以内に採取された血液サンプルの検査結果は、適格性の血小板数評価には使用できません。
25. 絶対好中球数≤500/mcrL。
26. 血清ASTまたはALT≥3×正常上限（ULN）。
27. 総ビリルビン≥2×ULN（ただし、ギルバート症候群による場合は除く）。
28. フェリチン≤50 mcrg/L。
29. 葉酸≤2.0 ng/mL。
30. ビタミンB12≤200 pg/mL。

31. 日本腎臓学会により決定された、推算糸球体濾過量<30 mL/min/1.73m^2。日本人用補正公式により計算：eGFR=194×（血清クレアチニン値）^-1.094×（年齢）^-0.287×（性別補正係数）、性別補正係数：女性0.739。

    その他

32. 妊娠中または授乳中の女性。注記：医師の面談で妊娠初期の可能性があり妊娠検査が陰性の参加者は研究から除外されます。授乳中の参加者は、研究薬初回投与前から研究薬最終投与後60日まで授乳を中止する場合に適格となります。
33. 上記に特記されていないその他の状態で、試験責任医師の意見において、参加者の研究参加を妨げる、または研究データの解釈を混乱させる可能性があるもの。
34. 研究実施に直接関与する研究施設スタッフ、試験責任医師により監督される施設スタッフ、研究実施に直接関与するスポンサーまたは契約研究機関（CRO）の従業員、または近親者（配偶者、親、子、兄弟姉妹と定義、生物学的または法的養子を問わず）。