En studie av TAK-226 for transfusjonsavhengig anemi hos japanske pasienter med lavrisiko myelodysplastiske syndromer

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere eller deres lovlige representant må være villige og i stand til å signere informert samtykkeerklæring (ICF) og følge protokollkravene.
2. Japanske voksne mannlige eller kvinnelige deltakere ≥18 år ved tidspunktet for signering av informert samtykke.

3. Diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) med eller uten ringsideroblast (RS) (som fastsatt i en vurderbar beinmargsaspirat tatt ved screening for å bekrefte diagnosen) i henhold til WHO 2016-klassifisering som oppfyller IPSS-R-klassifiseringen av svært lav-, lav- eller intermediær risiko MDS.

   Merknad: På grunn av forventede effekter av transfusjon kan ikke Hgb-verdier fra blodprøver tatt innen 14 dager etter en erytrocyttransfusjon og blodplatelettellinger oppnådd innen 7 dager etter en blodplatelettransfusjon brukes til å evaluere IPSS-R for opptakskvalifisering.

4. Transfusjonsavhengighet vurdert i de 16 ukene umiddelbart før inkludering i to 8-ukers blokker klassifisert som enten:

   a. Lav transfusjonsbyrde (LTB), definert som 4 til 7 erytrocyttenheter per 16 uker; eller b. Høy transfusjonsbyrde (HTB), definert som ≥8 erytrocyttenheter per 16 uker; og c. For alle deltakere: i. Kun transfusjonshendelser med et pretransfusjons-Hgb <10 g/dL teller med for opptakskvalifisering; ii. Minst 1 transfusjonshendelse i hver 8-ukers blokk og minimum 2 transfusjonshendelser adskilt med ≥7 dager innen 16-ukersperioden umiddelbart før inkludering; og iii. Ingen påfølgende 56-dagers periode kan være fri for erytrocyttransfusjon i 16-ukersperioden umiddelbart før inkludering.

   Merknad: Kun transfusjoner for den underliggende sykdommen som studeres vil telles med for klassifisering for LTB- eller HTB-deltakere. Transfusjoner for interkurrente sykdommer (blødning, kirurgisk inngrep, infeksjon, etc.) regnes ikke med.

5. Refraktær eller intolerant til tidligere erytropoese-stimulerende middel (ESA)-behandling (avsluttet ≥4 uker før inkludering), eller usannsynlig å respondere på ESA-behandling, definert som følger:

   a. Refraktær til tidligere ESA-behandling: dokumentasjon av mangel på respons eller en respons som ikke lenge ble opprettholdt med et tidligere ESA-inneholdende regime, enten som monoterapi eller kombinasjon (f.eks. med granulocytkoloni-stimulerende faktor [G-CSF]); ESA-regimet må ha vært enten: i. Rekombinant human erytropoetin (EPO) ≥40 000 IU/uke for ≥8 doser eller tilsvarende; eller ii. Darbepoetin alfa ≥500 mcrg hver 3. uke for ≥4 doser eller tilsvarende. b. Intolerant til tidligere ESA-behandling: dokumentasjon på avslutning av et tidligere ESA-inneholdende regime, enten som monoterapi eller kombinasjon (f.eks. med G-CSF), når som helst etter introduksjon på grunn av intoleranse eller en bivirkning (AE).

   c. Usannsynlig å respondere på ESA-behandling: lav sannsynlighet for respons på ESA basert på et endogent serum-EPO-nivå >200 U/L.

   Merknad: På grunn av forventede effekter av transfusjon på EPO-nivåer kan ikke blodprøver tatt innen 14 dager etter en erytrocyttransfusjon eller innen 7 dager etter en blodplatelettransfusjon brukes til å evaluere serum-EPO-nivå for opptakskvalifisering.

6. Mindre enn 5% blaster i en vurderbar beinmargsaspirat tatt ved screening.
7. ECOG ytelsesstatus på 0 til 2.

8. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP), definert som en seksuelt moden kvinne som ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder, må

   1. Samtykke til å bruke 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra effektiv (barriere) metode samtidig, fra tidspunktet for signering av informert samtykke og 60 dager etter siste dose av studiemedikament; eller
   2. Samtykke til å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk, postovulatorisk metode], uttrekking, kun spermidder og laktasjonsamenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

9. Mannlige deltakere må, selv om de er kirurgisk steriliserte (dvs. status post vasektomi),

   1. Samtykke til å praktisere effektiv barriereprevensjon fra tidspunktet for signering av informert samtykke og 60 dager etter siste dose av studiemedikament; eller
   2. Samtykke til å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptotermisk, postovulatorisk metode], uttrekning, kun spermidder og laktasjonsamenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

Eksklusjonskriterier:

Medisinsk historikk

1. Del(5q) MDS eller terapi-relatert (sekundær) MDS.
2. Anemi på grunn av andre kjente årsaker (f.eks. thalassemi, hemolytisk anemi, blødningshendelser eller mangel på jern, B12 og/eller folat).
3. Mottak av erytrocyttransfusjon av andre årsaker enn underliggende MDS innen 16 uker før inkludering.

4. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom definert som:

   1. New York Heart Association hjerteklasse III eller IV;
   2. Fridericia korrigert QT (QTcF) intervall >500 millisekunder under screening;
   3. Tilstedeværelse av ukontrollert hypertensjon definert som gjennomsnittlig systolisk blodtrykk ≥160 mm Hg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mm Hg under screening; eller
   4. Ukontrollert arytmi, hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder før screening.
5. Kjent ejeksjonsfraksjon <35%, bekreftet av en lokal ekkokardiografi utført under screening, eller en tidligere utført ekkokardiografi hvis tatt innen 6 måneder før screening.
6. Slag, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 6 måneder før screening.
7. Kjent historikk med akutt myelogen leukemi (AML).

8. Tidligere historikk med maligniteter, annet enn MDS, med mindre deltakeren har vært fri for sykdommen (inkludert fullføring av enhver behandling, inkludert vedlikeholdsbehandling, for tidligere malignitet) i ≥5 år. Imidlertid er deltakere med historikk eller samtidig diagnose av følgende tilstander tillatt dersom de ikke krever systemisk terapi:

   1. Basal- eller spinocellulært karsinom i huden;
   2. Carcinoma in situ i livmorhalsen;
   3. Carcinoma in situ i brystet; og/eller
   4. Incidentell histologisk funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, node, metastase [TNM] klinisk stadieringssystem).
9. Historikk med transplantasjon av fast organ eller beinmarg.
10. Aktiv infeksjon som krever intravenøse antibiotika innen 28 dager eller orale antibiotika innen 14 dager før inkludering.
11. Historikk med eller kjent aktiv eller kronisk infeksjon med HIV, aktiv infeksiøs hepatitt B-virus (HBV) eller aktiv infeksiøs hepatitt C-virus (HCV). Deltakere som er positive for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) eller hepatitt B overflateantistoff (HBsAb) kan være kvalifisert for inkludering dersom deres hepatitt B-virusmengde er under deteksjonsgrensen. Deltakere som er positive for hepatitt C-virusantistoffer (HCVAb) kan inkluderes dersom deres hepatitt C-virusmengde er under deteksjonsgrensen.
12. Kroppsmasseindeks (BMI) ≥40 kg/m².
13. Større kirurgi innen 28 dager før inkludering.

14. Historikk med allergi/anafylaksi mot eksipienter i undersøkelsesmedisinsk produkt (IMP) (se nåværende elritercept [TAK 226] IB for liste over eksipienter) eller rekombinante proteiner.

    Behandlingshistorikk

15. Tidligere bruk av TAK 226, luspatercept, imetelstat eller sotatercept.
16. Tidligere bruk av hypometylerende midler (HMA), isocitratdehydrogenasehemmer, lenalidomid eller immunosuppressiv terapi gitt for behandling av MDS.
17. Jernkelasjonsterapi startet innen 8 uker før inkludering. Deltakere på stabile doser av jernkelasjonsterapi i ≥8 uker er tillatt.
18. Vitamin B12- eller folatterapi startet innen 4 uker før inkludering. Deltakere på stabile erstatningsdoser i ≥4 uker og uten pågående samtidig vitamin B12- eller folatmangel er tillatt.
19. Androgenbruk innen 8 uker før inkludering. Deltakere på stabil androgendosering for hypogonadisme i ≥8 uker er tillatt.
20. Høy-dose kortikosteroidbruk innen 4 uker før inkludering. Deltakere på stabile kroniske steroiddoser av prednison/prednisolon ≤10 mg/dag eller kortikosteroidekvivalent i ≥4 uker er tillatt.
21. Behandling med ethvert undersøkelsesmedikament innen 28 dager før screening eller, hvis halveringstiden til produktet er kjent, innen 5 ganger halveringstiden før screening, avhengig av hva som er lengst.
22. Pågående deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie. Laboratorieeksklusjoner (under screening)
23. Serum-EPO-nivå >500 U/L. Merknad: På grunn av forventede effekter av transfusjon på EPO-nivåer kan ikke laboratorieresultater fra blodprøver tatt innen 14 dager etter en erytrocyttransfusjon brukes til å evaluere serum-EPO-nivå for opptakskvalifisering.
24. Blodplatelettelling ≥450×10³/mcrL eller ≤25×10³/mcrL. Merknad: På grunn av forventede effekter av transfusjon kan ikke laboratorieresultater fra blodprøver tatt innen 7 dager etter en blodplatelettransfusjon brukes til å evaluere blodplatelettelling for opptakskvalifisering.
25. Absolutt neutrofilantall ≤500/mcrL
26. Serum-AST eller -ALT ≥3×øvre normalgrense (ULN).
27. Totalt bilirubin ≥2×ULN med mindre tilskrevet Gilberts syndrom.
28. Ferritin ≤50 mcrg/L.
29. Folat ≤2,0 ng/mL.
30. Vitamin B12 ≤200 pg/mL.

31. Estimert glomerulær filtreringsrate <30 mL/min/1,73 m² som bestemt av Japanese Society of Nephrology. Beregnet ved korreksjonsformel for japanere. eGFR=194×(serum kreatininverdi)^-1,094×(alder)^-0,287×(kjønnskorreksjonsfaktor), Kjønnskorreksjonsfaktor: 0,739 for kvinner.

    Diverse

32. Gravid eller ammende kvinne. Merknad: Deltakere som kan være i svært tidlig svangerskapsfase basert på legeintervju med negativ svangerskapstest er ekskludert fra studien. Deltakere som ammer vil være kvalifisert dersom de avslutter amming fra før første dose av studiemedikament og til 60 dager etter siste dose av studiemedikament.
33. Enhver annen tilstand ikke spesifikt nevnt ovenfor som, etter forskerens vurdering, ville hindre deltakeren fra å delta i studien eller kunne forvirre tolkningen av data fra studien.
34. Undersøkelsesstedets personale direkte involvert i gjennomføringen av studien og stedets personale som ellers er underlagt tilsyn fra forskeren, ansatte i sponsor eller kontraktsforskningsorganisasjon (CRO) direkte involvert i gjennomføringen av studien, eller nærmeste familiemedlemmer (definert som ektefelle, forelder, barn eller søsken, enten biologisk eller juridisk adoptert).