Studie přípravku TAK-226 pro transfuzně závislou anémii u japonských pacientů s myelodysplastickými syndromy nižšího rizika

Kritéria zařazení:

1. Účastníci nebo jejich zákonný zástupce musí být ochotni a schopni podepsat informovaný souhlas (ICF) a dodržovat požadavky protokolu.
2. Japonský dospělý účastník mužského nebo ženského pohlaví ≥18 let v době podpisu informovaného souhlasu.

3. Diagnóza MDS s nebo bez RS (podle WHO klasifikace z roku 2016, stanovená na základě hodnotitelné aspirace kostní dřeně odebrané během screeningu k potvrzení diagnózy), která splňuje klasifikaci IPSS-R pro MDS s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem.

   Poznámka: Vzhledem k očekávaným vlivům transfuze nelze hodnoty hemoglobinu (Hgb) z krevních vzorků odebraných do 14 dnů po transfuzi erytrocytů a počet trombocytů získaný do 7 dnů po transfuzi trombocytů použít k vyhodnocení IPSS-R pro způsobilost.

4. Transfuzní závislost hodnocená během 16 týdnů bezprostředně před zařazením do dvou 8týdenních bloků klasifikovaná jako:

   a. LTB, definováno jako 4 až 7 jednotek erytrocytů za 16 týdnů; nebo b. HTB, definováno jako ≥8 jednotek erytrocytů za 16 týdnů; a c. Pro všechny účastníky: i. Do způsobilosti se započítávají pouze transfuzní události s pretransfuzním Hgb <10 g/dL; ii. Nejméně 1 transfuzní událost v každém 8týdenním bloku a minimálně 2 transfuzní události oddělené ≥7 dny během 16týdenního období bezprostředně před zařazením; a iii. Během 16týdenního období bezprostředně před zařazením nesmí být žádné po sobě jdoucí 56denní období bez transfuze erytrocytů.

   Poznámka: Pro klasifikaci účastníků LTB nebo HTB se započítávají pouze transfuze pro studované onemocnění. Transfuze pro interkurentní onemocnění (krvácení, chirurgický zákrok, infekce atd.) se neberou v úvahu.

5. Refrakterní nebo netolerantní k předchozí léčbě ESA (ukončené ≥4 týdny před zařazením) nebo nepravděpodobná odpověď na léčbu ESA, definovaná následovně:

   a. Refrakterní k předchozí léčbě ESA: dokumentace o neodpovědi nebo odpovědi, která již nebyla udržována s předchozím režimem obsahujícím ESA, buď jako monoterapie nebo v kombinaci (např. s granulocytovým kolonie-stimulujícím faktorem [G-CSF]); režim ESA musel být buď: i. Rekombinantní lidský EPO ≥40 000 IU/týden po ≥8 dávkách nebo ekvivalent; nebo ii. Darbepoetin alfa ≥500 mcrg každé 3 týdny po ≥4 dávkách nebo ekvivalent. b. Netolerantní k předchozí léčbě ESA: dokumentace o ukončení předchozího režimu obsahujícího ESA, buď jako monoterapie nebo v kombinaci (např. s G-CSF), kdykoli po zahájení z důvodu intolerance nebo nežádoucího účinku (AE).

   c. Nepravděpodobná odpověď na léčbu ESA: nízká šance na odpověď na ESA na základě endogenní hladiny sérového EPO >200 U/L.

   Poznámka: Vzhledem k očekávaným vlivům transfuze na hladiny EPO nelze krevní vzorky odebrané do 14 dnů po transfuzi erytrocytů nebo do 7 dnů po transfuzi trombocytů použít k vyhodnocení sérové hladiny EPO pro způsobilost.

6. Méně než 5 % blastů v hodnotitelné aspiraci kostní dřeně odebrané během screeningu.
7. Výkonnostní stav ECOG 0 až 2.

8. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP), definované jako sexuálně dospělá žena, která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci nebo která nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, musí

   1. Souhlasit s používáním 1 vysoce účinné metody antikoncepce a 1 další účinné (bariérové) metody současně, od podpisu informovaného souhlasu až do 60 dnů po poslední dávce studijního léku; nebo
   2. Souhlasit s praxí skutečné abstinence, pokud to odpovídá preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. (Periodická abstinence [např. kalendářová, ovulační, symptotermální, postovulační metody], přerušovaná soulož, pouze spermicidy a laktace amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

9. Mužští účastníci musí, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vasektomii),

   1. Souhlasit s praxí účinné bariérové antikoncepce od podpisu informovaného souhlasu až do 60 dnů po poslední dávce studijního léku; nebo
   2. Souhlasit s praxí skutečné abstinence, pokud to odpovídá preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. (Periodická abstinence [např. kalendářová, ovulační, symptotermální, postovulační metody], přerušovaná soulož, pouze spermicidy a laktace amenorea nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

Anamnéza

1. Del(5q) MDS nebo terapii související (sekundární) MDS.
2. Anémie z jakékoli jiné známé příčiny (např. thalassemie, hemolytická anémie, krvácivé události nebo deficit železa, B12 a/nebo folátu).
3. Podstoupení transfuze erytrocytů z jakéhokoli jiného důvodu než základního MDS do 16 týdnů před zařazením.

4. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění definované jako:

   1. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické společnosti;
   2. Interval QT korigovaný podle Friderici (QTcF) >500 milisekund během screeningu;
   3. Přítomnost nekontrolované hypertenze definované jako průměrný systolický krevní tlak ≥160 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mm Hg během screeningu; nebo
   4. Nekontrolovaná arytmie, infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před screeningem.
5. Známá ejekční frakce <35 %, potvrzená lokální echokardiografií provedenou během screeningu, nebo dříve provedenou echokardiografií, pokud byla provedena do 6 měsíců před screeningem.
6. Cévní mozková příhoda, hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem.
7. Jakákoli známá anamnéza akutní myeloidní leukémie (AML).

8. Předchozí anamnéza malignit jiných než MDS, pokud účastník nebyl bez onemocnění (včetně dokončení jakékoli léčby, včetně udržovací, pro předchozí malignitu) po dobu ≥5 let. Nicméně, účastníci s anamnézou nebo současnou diagnózou následujících stavů jsou povoleni, pokud nevyžadují systémovou terapii:

   1. Bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže;
   2. Carcinoma in situ děložního čípku;
   3. Carcinoma in situ prsu; a/nebo
   4. Incidentální histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému tumor, node, metastasis [TNM]).
9. Anamnéza transplantace solidního orgánu nebo kostní dřeně.
10. Aktivní infekce vyžadující intravenózní antibiotika do 28 dnů nebo perorální antibiotika do 14 dnů před zařazením.
11. Anamnéza nebo známá aktivní nebo chronická infekce HIV, aktivní infekční virus hepatitidy B (HBV) nebo aktivní infekční virus hepatitidy C (HCV). Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) nebo protilátku proti povrchu hepatitidy B (HBsAb), mohou být způsobilí k zařazení, pokud je jejich virová nálož hepatitidy B pod limitem detekce. Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb), mohou být zařazeni, pokud je jejich virová nálož hepatitidy C pod limitem detekce.
12. Index tělesné hmotnosti ≥40 kg/m².
13. Větší chirurgický zákrok do 28 dnů před zařazením.

14. Anamnéza alergie/anafylaxe na pomocné látky (excipienty) zkoumaného léčivého přípravku (IMP) (pro seznam pomocných látek viz aktuální IB pro elritercept [TAK 226]) nebo rekombinantní proteiny.

    Anamnéza léčby

15. Předchozí použití TAK 226, luspaterceptu, imetelstatu nebo sotaterceptu.
16. Předchozí použití hypomethylačních činidel (HMA), inhibitoru isocitrátdehydrogenázy, lenalidomidu nebo imunosupresivní terapie podávané k léčbě MDS.
17. Terapie chelátory železa zahájená do 8 týdnů před zařazením. Účastníci na stabilních dávkách terapie chelátory železa po ≥8 týdnů jsou povoleni.
18. Terapie vitaminem B12 nebo folátem zahájená do 4 týdnů před zařazením. Účastníci na stabilních náhradních dávkách po ≥4 týdny a bez současného deficitu vitaminu B12 nebo folátu jsou povoleni.
19. Užívání androgenů do 8 týdnů před zařazením. Účastníci na stabilním dávkování androgenů pro hypogonadismus po ≥8 týdnů jsou povoleni.
20. Užívání vysokých dávek kortikosteroidů do 4 týdnů před zařazením. Účastníci na stabilních chronických dávkách prednisonu/prednisolonu ≤10 mg/den nebo ekvivalentu kortikosteroidů po ≥4 týdny jsou povoleni.
21. Léčba jakýmkoli zkoumaným léčivem do 28 dnů před screeningem nebo, pokud je znám poločas daného přípravku, do 5násobku poločasu před screeningem, podle toho, co je delší.
22. Probíhající účast v jiné intervenční klinické studii. Laboratorní vyloučení (během screeningu)
23. Sérová hladina EPO >500 U/L. Poznámka: Vzhledem k očekávaným vlivům transfuze na hladiny EPO nelze laboratorní výsledky z krevních vzorků odebraných do 14 dnů po transfuzi erytrocytů použít k vyhodnocení sérové hladiny EPO pro způsobilost.
24. Počet trombocytů ≥450×10³/mcrL nebo ≤25×10³/mcrL. Poznámka: Vzhledem k očekávaným vlivům transfuze nelze laboratorní výsledky z krevních vzorků odebraných do 7 dnů po transfuzi trombocytů použít k vyhodnocení počtu trombocytů pro způsobilost.
25. Absolutní počet neutrofilů ≤500/mcrL
26. Sérová AST nebo ALT ≥3× horní hranice normálu (ULN).
27. Celkový bilirubin ≥2×ULN, pokud není přičitatelný Gilbertovu syndromu.
28. Feritin ≤50 mcrg/L.
29. Folát ≤2,0 ng/mL.
30. Vitamin B12 ≤200 pg/mL.

31. Odhadovaná glomerulární filtrace <30 mL/min/1,73m² stanovená Japonskou společností pro nefrologii. Vypočteno korekčním vzorcem pro Japonce: eGFR=194×(hodnota sérového kreatininu)^-1,094×(věk)^-0,287×(korekční faktor pro pohlaví), korekční faktor pro pohlaví: 0,739 u žen.

    Různé

32. Těhotná nebo kojící žena. Poznámka: Účastníci, kteří mohou být ve velmi raném stádiu těhotenství na základě rozhovoru lékaře s negativním těhotenským testem, jsou ze studie vyloučeni. Účastníci, kteří kojí, budou způsobilí, pokud přeruší kojení od doby před první dávkou studijního léku až do 60 dnů po poslední dávce studijního léku.
33. Jakýkoli jiný stav, který není výslovně uveden výše a který by podle názoru vyšetřovatele mohl účastníka vyloučit z účasti na studii nebo by mohl zkreslit interpretaci dat ze studie.
34. Členové personálu zkoušejícího pracoviště přímo zapojení do provádění studie a další členové personálu pracoviště pod dohledem vyšetřovatele, zaměstnanci zadavatele nebo smluvní výzkumné organizace (CRO) přímo zapojení do provádění studie nebo jejich bezprostřední rodinní příslušníci (definováni jako manžel/manželka, rodič, dítě nebo sourozenec, ať už biologický nebo legálně adoptovaný).