Uno studio su TAK-226 per l'anemia trasfusione-dipendente in pazienti giapponesi con sindromi mielodisplastiche a rischio inferiore

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti o il loro rappresentante legale autorizzato devono essere disposti e in grado di firmare il consenso informato e di aderire ai requisiti del protocollo.
2. Partecipante adulto giapponese di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.

3. Diagnosi di MDS con o senza RS (come determinato in un aspirato midollare valutabile raccolto durante lo Screening per confermare la diagnosi) secondo la classificazione WHO 2016 che soddisfa la classificazione IPSS-R di MDS a rischio molto basso, basso o intermedio.

   Nota: a causa degli impatti previsti della trasfusione, i valori di emoglobina da campioni di sangue raccolti entro 14 giorni da una trasfusione di globuli rossi e la conta piastrinica ottenuta entro 7 giorni da una trasfusione di piastrine non possono essere utilizzati per valutare l'IPSS-R per l'idoneità.

4. Dipendenza trasfusionale valutata nelle 16 settimane immediatamente precedenti l'arruolamento in due blocchi di 8 settimane classificati come:

   a. LTB, definita come 4-7 unità di globuli rossi per 16 settimane; o b. HTB, definita come ≥8 unità di globuli rossi per 16 settimane; e c. Per tutti i partecipanti: i. Solo gli eventi trasfusionali per un'emoglobina pre-trasfusione <10 g/dL sono conteggiati per l'idoneità; ii. Almeno 1 evento trasfusionale in ogni blocco di 8 settimane e un minimo di 2 eventi trasfusionali separati da ≥7 giorni nel periodo di 16 settimane immediatamente precedente l'arruolamento; e iii. Nessun periodo consecutivo di 56 giorni può essere privo di trasfusioni di globuli rossi durante il periodo di 16 settimane immediatamente precedente l'arruolamento.

   Nota: Solo le trasfusioni per la malattia in studio saranno conteggiate per la classificazione per i partecipanti LTB o HTB. Le trasfusioni per malattie intercorrenti (sanguinamento, procedura chirurgica, infezione, ecc.) non sono considerate.

5. Refrattarietà o intolleranza a un precedente trattamento con ESA (sospeso ≥4 settimane prima dell'arruolamento), o improbabilità di rispondere al trattamento con ESA, definita come segue:

   a. Refrattarietà a un precedente trattamento con ESA: documentazione di mancata risposta o di una risposta non più mantenuta con un precedente regime contenente ESA, come agente singolo o in combinazione (es. con fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]); il regime ESA deve essere stato: i. EPO umana ricombinante ≥40.000 UI/settimana per ≥8 dosi o equivalente; o ii. Darbepoetina alfa ≥500 mcg ogni 3 settimane per ≥4 dosi o equivalente. b. Intolleranza a un precedente trattamento con ESA: documentazione dell'interruzione di un precedente regime contenente ESA, come agente singolo o in combinazione (es. con G-CSF), in qualsiasi momento dopo l'introduzione a causa di intolleranza o di un evento avverso. c. Improbabilità di rispondere al trattamento con ESA: bassa probabilità di risposta all'ESA basata su un livello di EPO sierica endogena >200 U/L.

   Nota: a causa degli impatti previsti della trasfusione sui livelli di EPO, i campioni di sangue raccolti entro 14 giorni da una trasfusione di globuli rossi o entro 7 giorni da una trasfusione di piastrine non possono essere utilizzati per valutare il livello di EPO sierica per l'idoneità.

6. Meno del 5% di blasti in un aspirato midollare valutabile raccolto durante lo Screening.
7. Stato di performance ECOG da 0 a 2.

8. Donne in età fertile (WOCBP), definite come donne sessualmente mature che non hanno subito sterilizzazione chirurgica o che non sono state naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi devono:

   1. Accettare di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera) contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; o
   2. Accettare di praticare la vera astinenza, quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermale, metodi post-ovulazione], coito interrotto, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

9. I partecipanti maschi devono, anche se chirurgicamente sterilizzati (cioè, status post-vasectomia):

   1. Accettare di praticare un'efficace contraccezione a barriera dal momento della firma del consenso informato fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; o
   2. Accettare di praticare la vera astinenza, quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. (L'astinenza periodica [es. calendario, ovulazione, sintotermale, metodi post-ovulazione], coito interrotto, solo spermicidi e amenorrea da allattamento non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

Anamnesi Medica

1. MDS con del(5q) o MDS terapia-correlata (secondaria).
2. Anemia dovuta a qualsiasi altra causa nota (es. talassemia, anemia emolitica, eventi emorragici o carenza di ferro, B12 e/o folati).
3. Ricezione di trasfusione di globuli rossi per qualsiasi motivo diverso dall'MDS sottostante entro 16 settimane prima dell'arruolamento.

4. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa definita come:

   1. Malattia cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association;
   2. Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) >500 millisecondi durante lo Screening;
   3. Presenza di ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica media ≥160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mm Hg durante lo Screening; o
   4. Aritmia non controllata, infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima dello Screening.
5. Frazione di eiezione nota <35%, confermata da un ecocardiogramma locale eseguito durante lo Screening, o da un ecocardiogramma precedentemente eseguito se raccolto entro 6 mesi prima dello Screening.
6. Ictus, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello Screening.
7. Qualsiasi anamnesi nota di leucemia mieloide acuta (AML).

8. Anamnesi precedente di neoplasie maligne, diverse dall'MDS, a meno che il partecipante non sia stato libero dalla malattia (incluso il completamento di qualsiasi trattamento, inclusa la terapia di mantenimento, per la neoplasia precedente) per ≥5 anni. Tuttavia, i partecipanti con anamnesi o diagnosi concomitante delle seguenti condizioni sono ammessi se non richiedono terapia sistemica:

   1. Carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle;
   2. Carcinoma in situ della cervice;
   3. Carcinoma in situ della mammella; e/o
   4. Rilevamento istologico incidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, nodo, metastasi [TNM]).
9. Anamnesi di trapianto di organi solidi o midollo osseo.
10. Infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 28 giorni o antibiotici per via orale entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
11. Anamnesi o infezione nota attiva o cronica con HIV, virus dell'epatite B (HBV) infettivo attivo o virus dell'epatite C (HCV) infettivo attivo. I partecipanti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) o all'anticorpo di superficie dell'epatite B (HBsAb) possono essere idonei all'arruolamento se la loro carica virale dell'epatite B è al di sotto del limite di rilevamento. I partecipanti positivi agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCVAb) possono essere arruolati se la loro carica virale dell'epatite C è al di sotto del limite di rilevamento.
12. Indice di massa corporea ≥40 kg/m².
13. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

14. Anamnesi di allergia/anafilassi agli eccipienti del medicinale sperimentale (IMP) (fare riferimento all'IB corrente di elritercept [TAK 226] per un elenco degli eccipienti) o alle proteine ricombinanti.

    Storia del Trattamento

15. Uso precedente di TAK 226, luspatercept, imetelstat o sotatercept.
16. Uso precedente di agenti ipometilanti (HMA), inibitore dell'isocitrato deidrogenasi, lenalidomide o terapia immunosoppressiva somministrata per il trattamento dell'MDS.
17. Terapia chelante del ferro iniziata entro 8 settimane prima dell'arruolamento. Sono ammessi partecipanti in dosi stabili di terapia chelante del ferro per ≥8 settimane.
18. Terapia con vitamina B12 o folati iniziata entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Sono ammessi partecipanti in dosi di sostituzione stabili per ≥4 settimane e senza carenza concomitante in corso di vitamina B12 o folati.
19. Uso di androgeni entro 8 settimane prima dell'arruolamento. Sono ammessi partecipanti in dosi stabili di androgeni per ipogonadismo per ≥8 settimane.
20. Uso di corticosteroidi ad alte dosi entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Sono ammessi partecipanti in dosi croniche stabili di prednisone/prednisolone ≤10 mg/giorno o equivalente di corticosteroidi per ≥4 settimane.
21. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dello Screening o, se l'emivita del prodotto è nota, entro 5 volte l'emivita prima dello Screening, a seconda di quale sia più lungo.
22. Partecipazione in corso a un altro studio clinico interventistico. Esclusioni di Laboratorio (durante lo Screening)
23. Livello di EPO sierica >500 U/L. Nota: a causa degli impatti previsti della trasfusione sui livelli di EPO, i risultati di laboratorio da campioni di sangue raccolti entro 14 giorni da una trasfusione di globuli rossi non possono essere utilizzati per valutare il livello di EPO sierica per l'idoneità.
24. Conta piastrinica ≥450×10³/µL o ≤25×10³/µL. Nota: a causa degli impatti previsti della trasfusione, i risultati di laboratorio da campioni di sangue raccolti entro 7 giorni da una trasfusione di piastrine non possono essere utilizzati per valutare la conta piastrinica per l'idoneità.
25. Conta dei neutrofili assoluta ≤500/µL
26. AST o ALT sierica ≥3× il limite superiore della norma (ULN).
27. Bilirubina totale ≥2×ULN a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert.
28. Ferritina ≤50 µg/L.
29. Folati ≤2,0 ng/mL.
30. Vitamina B12 ≤200 pg/mL.

31. Velocità di filtrazione glomerulare stimata <30 mL/min/1,73 m² come determinato dalla Società Giapponese di Nefrologia. Calcolata con la formula di correzione per i giapponesi: eGFR=194 × (valore della creatinina sierica)^-1,094 × (età)^-0,287 × (fattore di correzione del sesso), Fattore di correzione del sesso: 0,739 per le femmine.

    Varie

32. Donna in gravidanza o in allattamento. Nota: I partecipanti che potrebbero essere in una fase molto precoce della gravidanza in base al colloquio con il medico con un test di gravidanza negativo sono esclusi dallo studio. I partecipanti che allattano saranno idonei se interrompono l'allattamento al seno da prima della prima dose del farmaco in studio fino a 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
33. Qualsiasi altra condizione non specificatamente indicata sopra che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe al partecipante di partecipare allo studio o potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio.
34. Membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore, dipendenti dello Sponsor o dell'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) direttamente coinvolti nella conduzione dello studio, o familiari stretti (definiti come coniuge, genitore, figlio o fratello, sia biologico che legalmente adottato).