Исследование TAK-226 для лечения трансфузионно-зависимой анемии у японских пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого риска

Критерии включения:

1. Участники или их законные представители должны быть готовы и способны подписать информированное согласие и соблюдать требования протокола.
2. Взрослый участник японского происхождения, мужского или женского пола, в возрасте ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.

3. Диагноз МДС с РК или без него (определяется по доступному для оценки аспирату костного мозга, взятому при скрининге для подтверждения диагноза) согласно классификации ВОЗ 2016 года, который соответствует классификации IPSS-R для МДС очень низкого, низкого или промежуточного риска.

   Примечание: Из-за ожидаемого влияния трансфузий значения гемоглобина из образцов крови, взятых в течение 14 дней после трансфузии эритроцитов, и количество тромбоцитов, полученное в течение 7 дней после трансфузии тромбоцитов, не могут использоваться для оценки IPSS-R для определения права на участие.

4. Трансфузионная зависимость, оцененная в течение 16 недель, непосредственно предшествующих включению, в двух 8-недельных блоках, классифицированных как:
   a. НТЗ, определяемая как 4–7 единиц эритроцитов за 16 недель; или
   b. ВТЗ, определяемая как ≥8 единиц эритроцитов за 16 недель; и
   c. Для всех участников:
   i. В зачёт для определения права на участие идут только трансфузии, проведённые при уровне гемоглобина перед трансфузией <10 г/дл;
   ii. По крайней мере 1 трансфузия в каждом 8-недельном блоке и минимум 2 трансфузии с интервалом ≥7 дней в течение 16-недельного периода, непосредственно предшествующего включению; и
   iii. В течение 16-недельного периода, непосредственно предшествующего включению, не должно быть ни одного 56-дневного периода без трансфузий эритроцитов.

   Примечание: Для классификации участников с НТЗ или ВТЗ учитываются только трансфузии, связанные с исследуемым заболеванием. Трансфузии по поводу интеркуррентных заболеваний (кровотечение, хирургическая процедура, инфекция и т.д.) не учитываются.

5. Рефрактерность или непереносимость предыдущего лечения ЭСП (прекращено ≥4 недель до включения) или маловероятный ответ на лечение ЭСП, определяемые следующим образом:
   a. Рефрактерность к предыдущему лечению ЭСП: документальное подтверждение отсутствия ответа или ответа, который более не поддерживался предыдущей схемой лечения, содержащей ЭСП, в качестве монотерапии или комбинации (например, с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором [Г-КСФ]); схема ЭСП должна была быть либо:
   i. Рекомбинантный человеческий ЭПО ≥40 000 МЕ/неделю в течение ≥8 доз или эквивалент; или
   ii. Дарбэпоэтин альфа ≥500 мкг каждые 3 недели в течение ≥4 доз или эквивалент.
   b. Непереносимость предыдущего лечения ЭСП: документальное подтверждение прекращения предыдущей схемы лечения, содержащей ЭСП, в качестве монотерапии или комбинации (например, с Г-КСФ), в любое время после начала лечения из-за непереносимости или НЯ.
   c. Маловероятный ответ на лечение ЭСП: низкая вероятность ответа на ЭСП на основе уровня эндогенного сывороточного ЭПО >200 Ед/л.

   Примечание: Из-за ожидаемого влияния трансфузий на уровни ЭПО, образцы крови, взятые в течение 14 дней после трансфузии эритроцитов или в течение 7 дней после трансфузии тромбоцитов, не могут использоваться для оценки уровня сывороточного ЭПО для определения права на участие.

6. Менее 5% бластов в доступном для оценки аспирате костного мозга, взятом при скрининге.
7. Общее состояние по шкале ECOG от 0 до 2.

8. Женщины детородного потенциала (ЖДП), определяемые как половозрелые женщины, не подвергавшиеся хирургической стерилизации или не находящиеся в естественной постменопаузе как минимум 12 последовательных месяцев, должны:
   1. Согласиться использовать 1 высокоэффективный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод одновременно, с момента подписания информированного согласия и до 60 дней после последней дозы исследуемого препарата; или
   2. Согласиться практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участницы. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], прерванный половой акт, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

9. Участники мужского пола должны, даже если они хирургически стерилизованы (т.е. состояние после вазэктомии):
   1. Согласиться практиковать эффективную барьерную контрацепцию с момента подписания информированного согласия и до 60 дней после последней дозы исследуемого препарата; или
   2. Согласиться практиковать истинное воздержание, если это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], прерванный половой акт, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.)

Критерии исключения:

Анамнез

1. МДС с del(5q) или терапия-ассоциированный (вторичный) МДС.
2. Анемия, обусловленная любой другой известной причиной (например, талассемия, гемолитическая анемия, кровотечения или дефицит железа, B12 и/или фолиевой кислоты).
3. Получение трансфузий эритроцитов по любой причине, кроме основного МДС, в течение 16 недель до включения.

4. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как:
   1. Сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
   2. Корригированный по Фридериции интервал QT (QTcF) >500 миллисекунд во время скрининга;
   3. Наличие неконтролируемой артериальной гипертензии, определяемой как среднее систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст. во время скрининга; или
   4. Неконтролируемая аритмия, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга.

5. Известная фракция выброса <35%, подтверждённая локальной эхокардиографией, проведённой во время скрининга, или ранее проведённой эхокардиографией, если она выполнена в течение 6 месяцев до скрининга.
6. Инсульт, тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия лёгочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга.
7. Любой известный анамнез острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).

8. Предыдущий анамнез злокачественных новообразований, кроме МДС, если только участник не был свободен от заболевания (включая завершение любого лечения, включая поддерживающее, по поводу предыдущего злокачественного новообразования) в течение ≥5 лет. Однако участники с анамнезом или текущим диагнозом следующих состояний допускаются, если не требуется системная терапия:
   1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи;
   2. Рак in situ шейки матки;
   3. Рак in situ молочной железы; и/или
   4. Случайное гистологическое обнаружение рака предстательной железы (T1a или T1b по клинической системе стадирования TNM).

9. Анамнез трансплантации солидных органов или костного мозга.
10. Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 28 дней или пероральных антибиотиков в течение 14 дней до включения.
11. Анамнез или известная активная или хроническая инфекция ВИЧ, активная инфекция вирусом гепатита B (ВГВ) или активная инфекция вирусом гепатита C (ВГС). Участники, положительные на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) или антитела к поверхностному антигену гепатита B (HBsAb), могут иметь право на включение, если их вирусная нагрузка гепатита B ниже предела обнаружения. Участники, положительные на антитела к вирусу гепатита C (HCVAb), могут быть включены, если их вирусная нагрузка гепатита C ниже предела обнаружения.
12. Индекс массы тела ≥40 кг/м².
13. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до включения.

14. Анамнез аллергии/анафилаксии к вспомогательным веществам исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) (см. текущую инструкцию по применению элитрицепта [TAK 226] для списка вспомогательных веществ) или рекомбинантным белкам.

    Анамнез лечения

15. Предыдущее применение TAK 226, луспатерцепта, иметелстата или сотатерцепта.
16. Предыдущее применение гипометилирующих агентов (ГМА), ингибиторов изоцитратдегидрогеназы, леналидомида или иммуносупрессивной терапии, назначенной для лечения МДС.
17. Терапия хелаторами железа, начатая в течение 8 недель до включения. Участники, получающие стабильные дозы терапии хелаторами железа в течение ≥8 недель, допускаются.
18. Терапия витамином B12 или фолиевой кислотой, начатая в течение 4 недель до включения. Участники, получающие стабильные заместительные дозы в течение ≥4 недель и без текущего сопутствующего дефицита витамина B12 или фолиевой кислоты, допускаются.
19. Применение андрогенов в течение 8 недель до включения. Участники, получающие стабильные дозы андрогенов по поводу гипогонадизма в течение ≥8 недель, допускаются.
20. Применение высоких доз кортикостероидов в течение 4 недель до включения. Участники, получающие стабильные хронические дозы преднизона/преднизолона ≤10 мг/сут или эквивалент кортикостероида в течение ≥4 недель, допускаются.
21. Лечение любым исследуемым препаратом в течение 28 дней до скрининга или, если известен период полувыведения продукта, в течение 5 периодов полувыведения до скрининга, в зависимости от того, что дольше.
22. Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании.
    Лабораторные критерии исключения (во время скрининга)
23. Уровень сывороточного ЭПО >500 Ед/л.
    Примечание: Из-за ожидаемого влияния трансфузий на уровни ЭПО, лабораторные результаты образцов крови, взятых в течение 14 дней после трансфузии эритроцитов, не могут использоваться для оценки уровня сывороточного ЭПО для определения права на участие.
24. Количество тромбоцитов ≥450×10³/мкл или ≤25×10³/мкл.
    Примечание: Из-за ожидаемого влияния трансфузий, лабораторные результаты образцов крови, взятых в течение 7 дней после трансфузии тромбоцитов, не могут использоваться для оценки количества тромбоцитов для определения права на участие.
25. Абсолютное количество нейтрофилов ≤500/мкл
26. Сывороточная АСТ или АЛТ ≥3×верхней границы нормы (ВГН).
27. Общий билирубин ≥2×ВГН, если только это не связано с синдромом Жильбера.
28. Ферритин ≤50 мкг/л.
29. Фолиевая кислота ≤2,0 нг/мл.
30. Витамин B12 ≤200 пг/мл.

31. Расчётная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м², определённая Японским обществом нефрологов.
    Рассчитывается по формуле коррекции для японцев.
    рСКФ = 194 × (значение креатинина сыворотки)^-1,094 × (возраст)^-0,287 × (поправочный коэффициент пола), Поправочный коэффициент пола: 0,739 для женщин.

    Прочее

32. Беременные или кормящие женщины.
    Примечание: Участницы, которые могут находиться на самой ранней стадии беременности по результатам опроса врача при отрицательном тесте на беременность, исключаются из исследования. Участницы, которые кормят грудью, будут иметь право на участие, если они прекратят грудное вскармливание до первой дозы исследуемого препарата и до 60 дней после последней дозы исследуемого препарата.
33. Любое другое состояние, специально не указанное выше, которое, по мнению исследователя, может препятствовать участию участника в исследовании или может исказить интерпретацию данных исследования.
34. Члены персонала исследовательского центра, непосредственно участвующие в проведении исследования, и другие члены персонала центра, находящиеся под надзором исследователя, сотрудники Спонсора или контрактной исследовательской организации (КИО), непосредственно участвующие в проведении исследования, или ближайшие родственники (определяемые как супруг(а), родитель, ребёнок или брат/сестра, будь то биологические или юридически усыновлённые).