A TAK-226 vizsgálata vérátömlesztést igénylő vérszegénységben szenvedő japán alacsony kockázatú myelodysplasia-szindrómás betegekben

Bevonási kritériumok:

1. A résztvevőknek vagy törvényes képviselőjüknek hajlandónak és képesnek kell lenniük az ICF aláírására és a protokollkövetelmények betartására.
2. Japán felnőtt férfi vagy női résztvevő ≥18 éves a tájékoztatott beleegyezés aláírásakor.

3. MDS diagnózis RS-sel vagy anélkül (amint azt a szűrés során gyűjtött értékelhető csontvelő aspirátum határozza meg a diagnózis megerősítésére) a WHO 2016-os osztályozása szerint, amely megfelel az IPSS-R osztályozásának a nagyon alacsony-, alacsony- vagy közepes kockázatú MDS esetében.

   Megjegyzés: A vérátömlesztés várható hatásai miatt a vörösvértest-átömlesztést követő 14 napon belül gyűjtött vérből származó Hgb értékeket és a vérlemezkék-átömlesztést követő 7 napon belül meghatározott vérlemezkészámot nem lehet felhasználni az IPSS-R alkalmasság értékeléséhez.

4. Transzfúziófüggőség, amelyet a bevonást közvetlenül megelőző 16 hétben értékeltek két 8 hetes blokkban, a következők szerint osztályozva:

   a. LTB, amely 4–7 vörösvértest-egységet jelent 16 hét alatt; vagy b. HTB, amely ≥8 vörösvértest-egységet jelent 16 hét alatt; és c. Minden résztvevő esetében: i. Csak azok a transzfúziós események számítanak az alkalmasság szempontjából, amelyek előtti Hgb <10 g/dL; ii. Legalább 1 transzfúziós esemény minden 8 hetes blokkban, és legalább 2 transzfúziós esemény, amelyeket legalább 7 nappal elválasztanak a bevonást közvetlenül megelőző 16 hetes időszakban; és iii. Nem lehet 56 napos egymást követő időszak vérátömlesztés-mentes a bevonást közvetlenül megelőző 16 hetes időszakban.

   Megjegyzés: Csak a vizsgált betegség miatti transzfúziók számítanak az LTB vagy HTB résztvevők osztályozásához. Az egyidejű betegségek (vérzés, sebészeti beavatkozás, fertőzés stb.) miatti transzfúziókat nem veszik figyelembe.

5. Refrakter vagy intoleráns korábbi ESA-kezelésre (a bevonástól legalább 4 héttel korábban megszakítva), vagy valószínűleg nem reagál az ESA-kezelésre, amelyet a következők határoznak meg:

   a. Refrakter korábbi ESA-kezelésre: dokumentált nemválasz vagy olyan válasz, amely már nem tartott fenn korábbi ESA-tartalmú kezelési rendszerrel, akár monoterápiaként, akár kombinációban (pl. granulocita kolóniastimuláló faktorral [G-CSF]); az ESA rendszernek a következők egyikének kellett lennie: i. Rekombináns humán EPO ≥40 000 IU/hét legalább 8 dózison keresztül vagy ennek megfelelő; vagy ii. Darbepoetin alfa ≥500 mcrg 3 hetente legalább 4 dózison keresztül vagy ennek megfelelő. b. Intoleráns korábbi ESA-kezelésre: dokumentált korábbi ESA-tartalmú kezelési rendszer megszakítása, akár monoterápiaként, akár kombinációban (pl. G-CSF-vel), bármikor az indítás után intolerancia vagy mellékhatás miatt.

   c. Valószínűleg nem reagál az ESA-kezelésre: alacsony válasz esély az ESA-ra endogén szérum EPO szint >200 U/L alapján.

   Megjegyzés: A vérátömlesztés várható hatásai miatt az EPO szintekre a vörösvértest-átömlesztést követő 14 napon belül vagy a vérlemezkék-átömlesztést követő 7 napon belül gyűjtött vérből származó laboreredményeket nem lehet felhasználni a szérum EPO szint alkalmasság értékeléséhez.

6. Kevesebb, mint 5% blaszt a szűrés során gyűjtött értékelhető csontvelő aspirátumban.
7. ECOG teljesítményállapot 0–2.

8. Gyermekvállalásra képes nők (WOCBP), amelyeket olyan szexuálisan érett nőként határoznak meg, aki nem esett át sebészi sterilizáción, vagy aki nem volt természetes menopauzában legalább 12 egymást követő hónapon keresztül, kötelesek

   1. Együttműködni egy magas hatékonyságú fogamzásgátlási módszer és egy további hatékony (gátló) módszer egyidejű használatában a tájékoztatott beleegyezés aláírásától a vizsgálati szer utolsó adagját követő 60 napig; vagy
   2. Egyetérteni az igazi absztinencia gyakorlásával, ha ez összhangban van a résztvevő előnyben részesített és szokásos életmódjával. (A periodikus absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermális, posztovulációs módszerek], visszahúzás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.)

9. Férfi résztvevőknek, még akkor is, ha sebészi úton sterilizálták őket (azaz vaszektómia utáni állapot), kötelesek

   1. Együttműködni egy hatékony gátló fogamzásgátlás gyakorlásában a tájékoztatott beleegyezés aláírásától a vizsgálati szer utolsó adagját követő 60 napig; vagy
   2. Egyetérteni az igazi absztinencia gyakorlásával, ha ez összhangban van a résztvevő előnyben részesített és szokásos életmódjával. (A periodikus absztinencia [pl. naptári, ovulációs, szimptotermális, posztovulációs módszerek], visszahúzás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.)

Kizárási kritériumok:

Orvosi előélet

1. Del(5q) MDS vagy kezeléshez kapcsolódó (szekunder) MDS.
2. Vérszegénység bármely más ismert ok miatt (pl. talasszémia, hemolitikus vérszegénység, vérzéses események, vagy vas-, B12- és/vagy folsavhiány).
3. Vörösvértest-transzfúzió kapása bármilyen egyéb ok(ok) miatt, nem az alapul szolgáló MDS miatt, a bevonást megelőző 16 hétben.

4. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, amelyet a következők határoznak meg:

   1. New York-i Szívbetegség Osztály III vagy IV;
   2. Fridericia korrigált QT (QTcF) intervallum >500 milliszekundum a szűrés során;
   3. Kontrollálatlan hypertonia jelenléte, amelyet átlagos szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm határoz meg a szűrés során; vagy
   4. Kontrollálatlan aritmia, myocardialis infarctus vagy instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapban.
5. Ismert ejekciós frakció <35%, amelyet a szűrés során végzett helyi echokardiográfia igazol, vagy korábban végzett echokardiográfia, ha a szűrést megelőző 6 hónapon belül gyűjtötték.
6. Stroke, mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia a szűrést megelőző 6 hónapban.
7. Bármilyen ismert előzménye akut myeloid leukémiának (AML).

8. Korábbi daganatos betegségek előzménye, MDS-en kívül, kivéve, ha a résztvevő betegségmentes (beleértve bármely kezelés, karbantartás is, a korábbi daganatos betegségre) legalább 5 éve. Azonban a következő állapotok előzményével vagy egyidejű diagnózisával rendelkező résztvevők megengedettek, ha nem igényelnek szisztémás kezelést:

   1. Bazális vagy squamous sejtes carcinoma a bőrön;
   2. Carcinoma in situ a méhnyakban;
   3. Carcinoma in situ a mellben; és/vagy
   4. Véletlen hisztológiai lelet prosztatarákról (T1a vagy T1b a tumor, nyirokcsomó, áttét [TNM] klinikai stádiumrendszer használatával).
9. Szerv- vagy csontvelő-transzplantáció előzménye.
10. Aktív fertőzés, amely intravénás antibiotikumot igényel a bevonástól számított 28 napon belül, vagy orális antibiotikumot 14 napon belül.
11. HIV-vel, aktív fertőző hepatitis B vírussal (HBV) vagy aktív fertőző hepatitis C vírussal (HCV) történő fertőzés előzménye vagy ismert aktív vagy krónikus fertőzés. A hepatitis B felületi antigén (HBsAg), hepatitis B mag antigén (HBcAb) vagy hepatitis B felületi antitest (HBsAb) pozitív résztvevők jogosultak lehetnek a bevonásra, ha hepatitis B vírusterhelésük a detektálási határ alatt van. A hepatitis C vírus antitestek (HCVAb) pozitív résztvevők bevonhatók, ha hepatitis C vírusterhelésük a detektálási határ alatt van.
12. Testtömegindex ≥40 kg/m^2.
13. Nagyobb sebészeti beavatkozás a bevonást megelőző 28 napban.

14. Allergia/anafilaxia előzménye a vizsgálati gyógyszer (IMP) adalékanyagaihoz (az aktuális elritercept [TAK 226] IB utal az adalékanyagok listájára) vagy rekombináns fehérjékhez.

    Kezelési előélet

15. Korábbi TAK 226, luspatercept, imetelstat vagy sotatercept használata.
16. Korábbi hipometiláló szerek (HMA), izocitrát-dehidrogenáz gátló, lenalidomid vagy immunszuppresszív terápia használata MDS kezelésére.
17. Vaskelátor kezelés, amelyet a bevonást megelőző 8 héten belül kezdtek. A stabil dózisú vaskelátor kezelésen legalább 8 héten keresztül lévő résztvevők megengedettek.
18. B12-vitamin vagy folsav kezelés, amelyet a bevonást megelőző 4 héten belül kezdtek. A stabil pótló dózisokon legalább 4 héten keresztül lévő és folyamatos egyidejű B12-vitamin vagy folsav hiány nélküli résztvevők megengedettek.
19. Androgén használat a bevonást megelőző 8 héten belül. A stabil androgén dózisokon hypogonadismus miatt legalább 8 héten keresztül lévő résztvevők megengedettek.
20. Magas dózisú kortikoszteroid használat a bevonást megelőző 4 héten belül. A stabil krónikus szteroid dózisokon prednizon/prednizolon ≤10 mg/nap vagy kortikoszteroid ekvivalensen legalább 4 héten keresztül lévő résztvevők megengedettek.
21. Bármely vizsgálati gyógyszer kezelése a szűrést megelőző 28 napban, vagy ha a termék felezési ideje ismert, a szűrést megelőző 5-szörös felezési időn belül, attól függően, amelyik hosszabb.
22. Folyamatban lévő részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban. Laboratóriumi kizárások (a szűrés során)
23. Szérum EPO szint >500 U/L. Megjegyzés: A vérátömlesztés várható hatásai miatt az EPO szintekre a vörösvértest-átömlesztést követő 14 napon belül gyűjtött vérből származó laboreredményeket nem lehet felhasználni a szérum EPO szint alkalmasság értékeléséhez.
24. Vérlemezkészám ≥450×10^3/mcrL vagy ≤25×10^3/mcrL. Megjegyzés: A vérátömlesztés várható hatásai miatt a vérlemezkék-átömlesztést követő 7 napon belül gyűjtött vérből származó laboreredményeket nem lehet felhasználni a vérlemezkészám alkalmasság értékeléséhez.
25. Abszolút neutrofil szám ≥500/mcrL
26. Szérum AST vagy ALT ≥3×a felső határérték (ULN).
27. Összes bilirubin ≥2×ULN, kivéve, ha Gilbert-szindrómának tulajdonítható.
28. Ferritin ≤50 mcrg/L.
29. Folsav ≤2,0 ng/mL.
30. B12-vitamin ≤200 pg/mL.

31. Becsült glomeruláris filtrációs ráta <30 mL/min/1,73m^2 amint azt a Japán Nefrológiai Társaság határozza meg. A japánokra vonatkozó korrekciós képlettel számítva.

    eGFR=194× (szérum kreatinin érték)^-1,094× (életkor)^-0,287× (nem korrekciós tényező), Nem korrekciós tényező: 0,739 nő esetében.

    Egyéb

32. Terhes vagy szoptató nő. Megjegyzés: A vizsgálatból kizárják azokat a résztvevőket, akik az orvos interjúja alapján a terhesség nagyon korai szakaszában lehetnek negatív terhességi teszttel. A szoptató résztvevők jogosultak lesznek, ha abbahagyják a szoptatást a vizsgálati szer első adagja előttől a vizsgálati szer utolsó adagját követő 60 napig.
33. Bármely más, fent nem kifejezetten megjegyzett állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozná a résztvevőt a vizsgálatban való részvételt, vagy zavarhatja a vizsgálati adatok értelmezését.
34. A vizsgálat lebonyolításában közvetlenül részt vevő vizsgálati helyszíni munkatársak és a vizsgáló által egyébként felügyelt helyszíni munkatársak, a Szponzor vagy a szerződéses kutatási szervezet (CRO) alkalmazottai, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lebonyolításában, vagy közeli családtagok (amelyeket házastársként, szülőként, gyermekként vagy testvérként határoznak meg, akár biológiai, akár törvényesen örökbefogadott).