Europeiskt projekt för ctDNA-detektion som biomarkör för icke-invasiv terapiovervakning vid pediatrisk klassisk Hodgkins lymfom (EURHOLY)

Klassisk Hodgkins lymfom (cHL) står för 15 % av alla cancerfall hos barn och ungdomar och är den vanligaste orsaken till cancer under tonåren. Kombinerad multimodal kemoterapi och moderna strålbehandlingstekniker har förvandlat cHL till en högst botbar cancersjukdom. Dock drabbas fortfarande upp till 10–15 % av patienterna av återfall eller primärt refraktär sjukdom. Det finns därför ett outnyttjat behov av att klarlägga de underliggande mekanismerna för behandlingsmisslyckande och refraktäritet hos pediatrisk cHL. Ytterligare förfining av behandlingsstrategin behövs fortfarande för att förbättra behandlingsresultaten både hos patienter med återfall och refraktär sjukdom (R/R) samt för att minska långtidsmorbiditet och mortalitet relaterad till behandlingen. Därför uppstår två huvudmål: att förbättra tidig upptäckt av patienter med hög återfallsrisk för att potentiellt intensifiera första linjens behandling och att bättre identifiera lågriskpatienter för att ytterligare minska behandlingsbördan i denna goda prognospopulation. Inledande sjukdomsstratifiering och långtidsutfallsförutsägelser förblir en utmanande fråga inom området. PET/CT är för närvarande den referensmetod för bilddiagnostik som används vid inledande stadieindelning och förbättrar upptäckten av extranodulär sjukdom. Ingen av de tidigare prognostiska faktorerna identifierar exakt vilka patienter som kommer att svara adekvat och begränsar därmed möjligheten att identifiera patienter som behöver mer intensiv behandling eller nya terapeutiska tillvägagångssätt som immunterapi. Sammanfattningsvis betonar dessa data ett tydligt outnyttjat behov inom området för cHL. Vi syftar till att utveckla ett biomarkerverktyg som kan skärpa den inledande riskstratifieringen, förbättra bedömningen av sjukdomsutvärdering under behandlingen och därefter, samt underlätta upptäckten av återfall. Under det senaste decenniet har, som i andra maligniteter, potentialen av kvantifiering av cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) eller vätskebiopsi, i cirkulerande cellfritt DNA (cfDNA) som innehåller DNA-fragment frisläppta från apoptotiska eller nekrotiska celler i cirkulationen, framträtt som ett lovande verktyg för diagnostik och utforskning av den genetiska landskapet associerat med HRS och för svarsutvärdering. Erfarenheter av ctDNA i cHL rapporterades först hos vuxna med cHL. Dessa tidigare studier banade väg för implementering av ctDNA i cHL. För det första bidrog de till att bekräfta genomförbarheten av att använda ctDNA för upptäckt av tumörassocierade mutationer. Genom att använda parade prover av ctDNA och tumör-DNA från HRS-celler erhållna genom mikrodissektion bekräftade de den konsekventa korrelationen mellan dessa två metoder. För det andra belyste de den potentiella rollen av ctDNA som en surrogatmarkör för tumörbaslinjebedömning och ännu viktigare för interimutvärdering, där de rapporterade en utmärkt korrelation mellan PET/CT-resultatet och närvaron eller frånvaron av ctDNA efter 2 cykler av kemoterapi. Dessutom rapporterade Sobesky et al. tidigare att botade patienter som inkonsekvent bedömdes som interim PET/CT-positiva hade ett mer än 2-log fall i ctDNA, medan patienter med återfall som inkonsekvent bedömdes som interim PET/CT-negativa hade ett mindre än 2-log fall i ctDNA. Dessa data tyder på att ctDNA kan vara ett relevant komplement till konventionell PET/CT-metod.