Projeto Europeu para Deteção de ctDNA como Biomarcador para Monitorização Terapêutica Não Invasiva no Linfoma de Hodgkin Clássico Pediátrico (EURHOLY)

O linfoma de Hodgkin clássico (cHL) representa 15% de todos os casos de cancro em crianças e adolescentes e constitui a primeira causa de cancro durante a adolescência. A quimioterapia multimodal combinada e as técnicas modernas de radioterapia transformaram o cHL num cancro altamente curável. No entanto, até 10-15% dos doentes ainda apresentam doença recorrente ou primariamente refratária. Assim, existe uma necessidade não satisfeita de desvendar os mecanismos subjacentes à falha do tratamento e à refractariedade no cHL pediátrico. São ainda necessários mais aperfeiçoamentos da estratégia de tratamento para melhorar os resultados terapêuticos tanto em doentes com recidiva ou refractários (R/R) como para reduzir a morbilidade e mortalidade a longo prazo relacionadas com o tratamento. Por conseguinte, surgem dois objectivos principais: melhorar a detecção precoce de doentes com elevado risco de recidiva para potencialmente intensificar o tratamento de primeira linha e identificar melhor os doentes de baixo risco para reduzir ainda mais a carga do tratamento nesta população de bom prognóstico. A estratificação inicial da doença e as previsões de resultados a longo prazo continuam a ser um desafio nesta área. O PET/CT é actualmente o método de imagem de referência para o estadiamento inicial e melhora a detecção de doença extra-nodal. Nenhum dos factores de prognóstico anteriores identifica com precisão os doentes que irão responder adequadamente e, portanto, limita a capacidade de identificar os doentes que deverão necessitar de tratamento mais intensivo ou de novas abordagens terapêuticas como a imunoterapia. Em conjunto, estes dados enfatizam uma clara necessidade não satisfeita no campo do cHL. O nosso objectivo é desenvolver uma ferramenta de biomarcador, que poderia aperfeiçoar a estratificação de risco inicial, melhorar a avaliação da doença durante o tratamento e após o mesmo e facilitar a detecção de recidiva. Na última década, tal como noutras malignidades, o potencial da quantificação de ADN tumoral circulante (ctDNA) ou biópsia líquida, no ADN livre de células circulante (cfDNA) que compreende fragmentos de ADN libertados de células apoptóticas ou necróticas para a circulação, emergiu como uma ferramenta promissora para o diagnóstico e exploração da paisagem genética associada às células HRS e para a avaliação da resposta. As experiências com ctDNA no cHL foram relatadas pela primeira vez em cHL adulto. Estes estudos anteriores abriram caminho para a implementação do ctDNA no cHL. Primeiro, contribuíram para confirmar a viabilidade de utilizar ctDNA na detecção de mutações associadas ao tumor. Utilizando amostras emparelhadas de ctDNA e ADN tumoral de células HRS obtidas por microdissecção, confirmaram a correlação consistente entre estes dois métodos. Em segundo lugar, destacaram o papel potencial do ctDNA como marcador substituto para a avaliação da linha de base do tumor e, mais importante, para a avaliação intercalar, relatando uma excelente correlação entre o resultado do PET/CT e a presença ou ausência de ctDNA após 2 ciclos de quimioterapia. Além disso, Sobesky et al. relataram anteriormente que doentes curados que foram inconsistentemente julgados como PET/CT intercalar positivo tiveram uma queda de mais de 2 log no ctDNA, enquanto doentes com recidiva que foram inconsistentemente julgados como PET/CT intercalar negativo tiveram uma queda inferior a 2 log no ctDNA. Estes dados sugerem que o ctDNA pode ser um complemento relevante à abordagem convencional do PET/CT.