Progetto Europeo per il Rilevamento del ctDNA come Biomarcatore per il Monitoraggio Terapeutico Non Invasivo nel Linfoma di Hodgkin Classico Pediatrico (EURHOLY)

Il linfoma di Hodgkin classico (cHL) rappresenta il 15% di tutti i casi di cancro nei bambini e negli adolescenti e costituisce la prima causa di cancro durante l'adolescenza. La chemioterapia multimodale combinata e le moderne tecniche di radioterapia hanno trasformato il cHL in un tumore altamente curabile. Tuttavia, fino al 10-15% dei pazienti sperimenta ancora una malattia recidivante o primariamente refrattaria. Pertanto, esiste un bisogno insoddisfatto di svelare i meccanismi sottostanti dell'insuccesso terapeutico e della refrattarietà nel cHL pediatrico. Ulteriori perfezionamenti della strategia terapeutica sono ancora necessari per migliorare i risultati del trattamento sia nei pazienti con recidiva e refrattarietà (R/R) sia per ridurre la morbilità e la mortalità a lungo termine correlate al trattamento. Pertanto, emergono due obiettivi principali: migliorare la diagnosi precoce dei pazienti con alto rischio di recidiva per potenzialmente intensificare il trattamento di prima linea e identificare meglio i pazienti a basso rischio per ridurre ulteriormente il carico terapeutico in questa popolazione con prognosi favorevole. La stratificazione iniziale della malattia e le previsioni di outcome a lungo termine rimangono una questione impegnativa nel campo. La PET/TC è attualmente il metodo di imaging di riferimento per la stadiazione iniziale e migliora il rilevamento della malattia extra nodale. Nessuno dei precedenti fattori prognostici identifica accuratamente i pazienti che risponderanno adeguatamente e quindi limita la capacità di identificare i pazienti che dovrebbero richiedere un trattamento più intensivo o nuovi approcci terapeutici come l'immunoterapia. Nel complesso, questi dati sottolineano un chiaro bisogno insoddisfatto nel campo del cHL. Miriamo a sviluppare uno strumento biomarcatore, che potrebbe affinare la stratificazione del rischio iniziale, migliorare la valutazione della malattia durante il trattamento e oltre e facilitare il rilevamento della recidiva. Nell'ultimo decennio, come in altre neoplasie, il potenziale della quantificazione del DNA tumorale circolante (ctDNA) o della biopsia liquida, nel DNA libero circolante (cfDNA) che comprende frammenti di DNA rilasciati da cellule apoptotiche o necrotiche nella circolazione, è emerso come uno strumento promettente per la diagnosi e l'esplorazione del panorama genetico associato alle cellule di HRS e per la valutazione della risposta. Le esperienze del ctDNA nel cHL sono state riportate per la prima volta nel cHL dell'adulto. Questi studi precedenti hanno aperto la strada all'implementazione del ctDNA nel cHL. In primo luogo, hanno contribuito a confermare la fattibilità dell'uso del ctDNA nel rilevamento di mutazioni associate al tumore. Utilizzando campioni appaiati di ctDNA e DNA tumorale provenienti da cellule HRS ottenute mediante microdissezione, hanno confermato la correlazione consistente tra questi due metodi. In secondo luogo, hanno evidenziato il potenziale ruolo del ctDNA come marcatore surrogato per la valutazione basale del tumore e, cosa più importante, per la valutazione intermedia, riportando un'eccellente correlazione tra il risultato della PET/TC e la presenza o l'assenza di ctDNA dopo 2 cicli di chemioterapia. Inoltre, Sobesky et al. hanno precedentemente riportato che i pazienti guariti che erano stati giudicati in modo incoerente come PET/TC positivi all'intervallo avevano un calo di ctDNA superiore a 2-log, mentre i pazienti in recidiva che erano stati giudicati in modo incoerente come PET/TC negativi all'intervallo avevano un calo di ctDNA inferiore a 2-log. Questi dati suggeriscono che il ctDNA potrebbe essere un rilevante complemento all'approccio PET/TC convenzionale.