Europees Project voor ctDNA-detectie als Biomarker voor Niet-invasieve Therapiemonitoring bij Pediatrisch Klassiek Hodgkinlymfoom (EURHOLY)

Klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) is goed voor 15% van alle gevallen van kanker bij kinderen en adolescenten en vertegenwoordigt de belangrijkste oorzaak van kanker tijdens de adolescentie. Gecombineerde multimodale chemotherapie en moderne bestralingstechnieken hebben cHL getransformeerd in een zeer goed te genezen kanker. Echter, tot 10-15% van de patiënten ervaart nog steeds een terugkerende of primair refractaire ziekte. Er is dus een onvervulde behoefte aan het ontrafelen van de onderliggende mechanismen van behandelingsfalen en refractoriteit in pediatrisch cHL. Verdere verfijningen van de behandelingsstrategie zijn nog steeds nodig om de behandelingsresultaten te verbeteren, zowel bij terugval- als refractaire (R/R) patiënten, en om de langetermijnmorbiditeit en mortaliteit gerelateerd aan de behandeling te verminderen. Daarom rijzen twee hoofddoelstellingen: het verbeteren van de vroege detectie van patiënten met een hoog terugvalrisico om mogelijk de eerstelijnsbehandeling te intensiveren, en het beter identificeren van patiënten met een laag risico om de behandelingslast in deze goede-prognostische populatie verder te verminderen. Initiële ziekestratificatie en voorspellingen van lange-termijnuitkomsten blijven een uitdagende kwestie in het veld. PET/CT is momenteel de referentiebeeldvormingsmethode voor initiële stadiëring en verbetert de detectie van extra-nodale ziekte. Geen van de eerdere prognostische factoren identificeert nauwkeurig patiënten die adequaat zullen reageren en beperkt daardoor het vermogen om patiënten te identificeren die een intensievere behandeling of nieuwe therapeutische benaderingen zoals immunotherapie nodig zouden moeten hebben. Samen benadrukken deze gegevens een duidelijke onvervulde behoefte in het veld van cHL. Wij streven ernaar een biomarker-tool te ontwikkelen, die de initiële risicostratificatie zou kunnen aanscherpen, de beoordeling van ziekteevaluatie tijdens en na de behandeling zou kunnen verbeteren en de detectie van terugval zou kunnen vergemakkelijken. In het afgelopen decennium is, net als bij andere maligniteiten, het potentieel van kwantificering van circulerend tumor-DNA (ctDNA) of vloeibare biopsie, in circulerend celvrij DNA (cfDNA) dat DNA-fragmenten bevat die door apoptotische of necrotische cellen in de circulatie worden vrijgegeven, naar voren gekomen als een veelbelovend hulpmiddel voor diagnose en verkenning van het genetische landschap geassocieerd met HRS en voor responsbeoordeling. Ervaringen met ctDNA in cHL werden voor het eerst gerapporteerd bij volwassen cHL. Deze eerdere studies hebben de weg geplaveid voor ctDNA-implementatie in cHL. Ten eerste droegen ze bij aan het bevestigen van de haalbaarheid om ctDNA te gebruiken bij de detectie van tumor-geassocieerde mutaties. Door gebruik te maken van gepaarde monsters van ctDNA en tumor-DNA van HRS-cellen verkregen door microdissectie, bevestigden ze de consistente correlatie tussen deze twee methoden. Ten tweede benadrukten ze de potentiële rol van ctDNA als surrogaatmarker voor tumor-baselinebeoordeling en, nog belangrijker, voor tussentijdse evaluatie, waarbij een uitstekende correlatie werd gerapporteerd tussen het PET/CT-resultaat en de aan- of afwezigheid van ctDNA na 2 cycli chemotherapie. Bovendien rapporteerden Sobesky et al. eerder dat genezen patiënten die inconsistent werden beoordeeld als tussentijds PET/CT-positief, een daling van meer dan 2-log in ctDNA hadden, terwijl terugvallende patiënten die inconsistent werden beoordeeld als tussentijds PET/CT-negatief, een daling van minder dan 2-log in ctDNA hadden. Deze gegevens suggereren dat ctDNA een relevante aanvulling zou kunnen zijn op de conventionele PET/CT-benadering.