Europäisches Projekt zur ctDNA-Detektion als Biomarker für nicht-invasive Therapieüberwachung bei pädiatrischem klassischen Hodgkin-Lymphom (EURHOLY)

Das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) macht 15 % aller Krebsfälle bei Kindern und Jugendlichen aus und ist die häufigste Krebserkrankung während der Adoleszenz. Kombinierte multimodale Chemotherapie und moderne Strahlentechniken haben cHL in eine hochgradig heilbare Krebserkrankung verwandelt. Dennoch erleiden bis zu 10-15 % der Patienten immer noch ein rezidivierendes oder primär refraktäres Krankheitsbild. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf, die zugrunde liegenden Mechanismen des Therapieversagens und der Refraktärität bei pädiatrischem cHL aufzuklären. Weitere Verfeinerungen der Behandlungsstrategie sind nach wie vor erforderlich, um die Behandlungsergebnisse sowohl bei rezidivierenden und refraktären (R/R) Patienten zu verbessern als auch die langfristige therapiebedingte Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Daher ergeben sich zwei Hauptziele: die frühzeitige Erkennung von Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko zu verbessern, um die Erstlinientherapie möglicherweise zu intensivieren, und Patienten mit niedrigem Risiko besser zu identifizieren, um die Therapielast in dieser gut prognostizierten Population weiter zu verringern. Die anfängliche Krankheitsstratifizierung und die Vorhersage des Langzeitergebnisses bleiben eine herausfordernde Aufgabe auf diesem Gebiet. PET/CT ist derzeit die Referenzbildgebungsmethode für das initiale Staging und verbessert die Erkennung extranodaler Erkrankungen. Keiner der bisherigen prognostischen Faktoren identifiziert genau die Patienten, die angemessen ansprechen werden, und schränkt somit die Fähigkeit ein, Patienten zu identifizieren, die eine intensivere Behandlung oder neue Therapieansätze wie Immuntherapie benötigen sollten. Zusammengenommen unterstreichen diese Daten einen eindeutig ungedeckten Bedarf im Bereich des cHL. Wir zielen darauf ab, ein Biomarker-Tool zu entwickeln, das die anfängliche Risikostratifizierung schärfen, die Bewertung der Krankheitsevaluierung während und nach der Behandlung verbessern und die Erkennung von Rückfällen erleichtern könnte. Im letzten Jahrzehnt hat sich, wie bei anderen Malignomen auch, das Potenzial der Quantifizierung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) oder Flüssigbiopsie in zirkulierender zellfreier DNA (cfDNA), die DNA-Fragmente umfasst, die von apoptotischen oder nekrotischen Zellen in den Kreislauf freigesetzt werden, als vielversprechendes Werkzeug für die Diagnose und Erforschung des genetischen Profils, das mit HRS assoziiert ist, und für die Ansprechevaluierung herauskristallisiert. Erfahrungen mit ctDNA bei cHL wurden erstmals bei erwachsenen cHL-Patienten berichtet. Diese früheren Studien ebneten den Weg für die Implementierung von ctDNA bei cHL. Erstens trugen sie dazu bei, die Machbarkeit der Verwendung von ctDNA beim Nachweis tumorassoziierten Mutationen zu bestätigen. Durch die Verwendung gepaarter Proben von ctDNA und Tumor-DNA aus HRS-Zellen, die durch Mikrodissektion gewonnen wurden, bestätigten sie die konsistente Korrelation zwischen diesen beiden Methoden. Zweitens hoben sie die potenzielle Rolle von ctDNA als Surrogatmarker für die Tumor-Basisbewertung und, noch wichtiger, für die Zwischenbewertung hervor, indem sie eine hervorragende Korrelation zwischen dem PET/CT-Ergebnis und dem Vorhandensein oder Fehlen von ctDNA nach 2 Chemotherapiezyklen berichteten. Darüber hinaus berichteten Sobesky et al. zuvor, dass geheilte Patienten, die inkonsistent als interim PET/CT-positiv beurteilt wurden, einen Abfall der ctDNA um mehr als 2 Größenordnungen aufwiesen, während rezidivierende Patienten, die inkonsistent als interim PET/CT-negativ beurteilt wurden, einen Abfall der ctDNA um weniger als 2 Größenordnungen aufwiesen. Diese Daten deuten darauf hin, dass ctDNA eine relevante Ergänzung zum konventionellen PET/CT-Ansatz sein könnte.