MR-styrd strålbehandlingsdosupptrappningsstudie för skivepitelcancer i esofagus (ESCALATE)

SAMMANFATTNING Bakgrund: Matstrupscancer (EC) är den sjunde vanligaste diagnostiserade cancern och den sjätte främsta orsaken till cancerrelaterad död världen över. På grund av sen insättning av symtom presenterar sig de flesta patienter med EC i ett avancerat stadium med motsvarande dålig prognos. Dålig sjukdomsutfall efter enbart kirurgi (5-års överlevnad mellan 25-40%) har lett till att många forskare utforskat neoadjuvant kemostrålbehandling (nCRT) eller neoadjuvant eller perioperativ kemoterapi (nCT/pCT). nCRT har lett till patologisk komplett respons (pCR) i plattcellscancer i matstrupen på nästan 50%. Patienter med pCR har en gynnsam prognos med 5-års OS >50%. Dessutom kan patienter som uppnår pCR vara kandidater för en organbevarande behandlingsstrategi. Nuvarande standard nCRT består av en relativt låg stråldos jämfört med andra tumörer i samma område. Forskarna antar att en ökad stråldos leder till ökad lokal tumörkontroll och pCR-frekvens.

Syfte: Huvudsyftet med denna studie är att fastställa maximal tolererad dos (MTD) av 2-fraktions boost MRI-guidad strålbehandling (MRgRT) för patienter med SCC efter CROSS-terapi. Sekundära syften är genomförbarhet, icke-dosbegränsande toxicitet, onkologiska utfall och att utforska variabler för tidig responsutvärdering.

Studiedesign: 6+3 doseskaleringsdesign med 3 strålbehandlingsdosnivåer. Studiepopulation: Patienter med resektabel plattcellscancer i matstrupen som är berättigade till nCRT, kirurgi och MRgRT.

Intervention: 2 sekventiella, homogena boost-fraktioner på 4-7 Gy på den makroskopiska tumörvolymen (GTV) veckan efter CROSS med MR-guidad online adaptiv strålbehandling på MR-linac. Start i dosnivå 0, med 2 x 5Gy boost per patient, och om säkert ökas detta stegvis till maximal dosnivå 2 på 2 x 7Gy per patient.

Huvudstudieparametrar/endpunkter: Primär endpoint är incidensen av en dosbegränsande toxicitet (DLT). Tidig DLT definieras som strålingsinducerad matstrupsfistel/perforation/blödning/nekros eller tracheal, bronkial eller bronkopleural fistel/tracheal eller bronkopulmonal blödning grad ≥3 eller någon icke-hematologisk grad 4-toxicitet enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 som inträffar inom 14 veckor efter start av strålbehandling och före kirurgi eller uppskjutning av kirurgi >14 veckor efter slutet av strålbehandling på grund av någon grad av behandlingsrelaterad toxicitet. Subakut DLT definieras som peri- och/eller postoperativa komplikationer som inträffar inom 30 dagar efter kirurgi, definierade som postoperativ anastomosläckage eller pneumonit ≥3b enligt Clavien-Dindo. Sekundära endpoints är icke-DLT-toxicitet, teknisk genomförbarhet av dosleverans, perioperativa komplikationer och onkologiska utfall inklusive R0-resektionsfrekvens, histopatologisk tumörrespons, lokal och regional återkomst och död från vilken orsak som helst.

Art och omfattning av belastning och risker förknippade med deltagande, fördel och grupprelaterade aspekter: Fördelarna för patienterna kan inkludera högre sannolikhet för komplett patologisk respons som initialt leder till ökad överlevnad och eventuellt kan resultera i organbevarande behandlingsprogram. Jämfört med standardbehandling kommer CROSS-regimen inklusive den sekventiella boosten att ta 2 extra dagar under den sista veckan av CROSS. Möjliga risker inkluderar högre strålningstoxicitet och kirurgiska komplikationsfrekvenser. Det förväntas dock att denna ökning är liten, eftersom forskarna kommer att använda dosbegränsningar på riskorgan, som är förknippade med låg strålingsinducerad toxicitet, och dessa kommer inte att överskridas.