Studio di Escalation della Dose di Radioterapia Guidata da Risonanza Magnetica per il Carcinoma Squamoso dell'Esofago (ESCALATE)

RIEPILOGO Razionale: Il cancro esofageo (EC) è il settimo tumore più frequentemente diagnosticato e la sesta causa di morte correlata al cancro a livello mondiale. A causa della comparsa tardiva dei sintomi, la maggior parte dei pazienti con EC si presenta in uno stadio avanzato con una prognosi corrispondentemente sfavorevole. L'esito insoddisfacente della malattia dopo la sola chirurgia (sopravvivenza globale a 5 anni tra il 25-40%) ha spinto molti ricercatori a esplorare approcci di chemioradioterapia neoadiuvante (nCRT) o chemioterapia neoadiuvante o perioperatoria (nCT/pCT). La nCRT ha portato a un tasso di risposta patologica completa (pCR) nel carcinoma squamocellulare dell'esofago di quasi il 50%. I pazienti con una pCR hanno una prognosi favorevole con una sopravvivenza globale a 5 anni >50%. Inoltre, i pazienti che otterranno una pCR potrebbero essere candidati per una strategia di trattamento conservativa dell'organo. L'attuale nCRT standard consiste in una dose di radiazioni relativamente bassa rispetto ad altri tumori nella stessa area. I ricercatori ipotizzano che l'aumento della dose di radiazioni porterà a un maggiore controllo locale del tumore e a tassi più elevati di pCR.

Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio è determinare la dose massima tollerata (MTD) della radioterapia guidata da risonanza magnetica (MRgRT) con boost a 2 frazioni per pazienti con carcinoma squamocellulare (SCC) dopo la terapia CROSS. Gli obiettivi secondari sono la fattibilità, la tossicità non dose-limitante, gli esiti oncologici e l'esplorazione di variabili per la valutazione precoce della risposta.

Disegno dello studio: Disegno di dose-escalation 6+3 con 3 livelli di dose di radioterapia. Popolazione dello studio: Pazienti con carcinoma esofageo squamocellulare resecabile idonei per nCRT, chirurgia e MRgRT.

Intervento: 2 frazioni sequenziali, omogenee di boost da 4-7 Gy sul volume tumorale grossolano (GTV) nella settimana successiva al CROSS utilizzando radioterapia adattativa online guidata da risonanza magnetica (MR-linac). Inizio al livello di dose 0, con boost di 2 x 5Gy per paziente, e se sicuro, questo viene aumentato gradualmente fino a un livello di dose massimo 2 di 2 x 7Gy per paziente.

Parametri/endpoint principali dello studio: L'endpoint primario è l'incidenza di una tossicità dose-limitante (DLT). La DLT precoce è definita come fistola/perforazione/emorragia/necrosi esofagea indotta da radiazioni o fistola tracheale, bronchiale o broncopleurica/emorragia tracheale o broncopolmonare di grado ≥ 3 o qualsiasi tossicità non ematologica di grado 4 secondo i Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 che si verifica entro 14 settimane dall'inizio della radioterapia e prima dell'intervento chirurgico o del rinvio dell'intervento chirurgico > 14 settimane dopo la fine della radioterapia a causa di qualsiasi grado di tossicità correlata al trattamento. La DLT subacuta è definita come complicanze peri- e/o postoperatorie che si verificano entro 30 giorni dall'intervento chirurgico, definite come deiscenza anastomotica postoperatoria o polmonite ≥ 3b secondo Clavien-Dindo. Gli endpoint secondari sono la tossicità non DLT, la fattibilità tecnica della somministrazione della dose, le complicanze perioperatorie e gli esiti oncologici inclusi il tasso di resezione R0, la risposta tumorale istopatologica, la recidiva locale e regionale e la morte per qualsiasi causa.

Natura ed entità del carico e dei rischi associati alla partecipazione, benefici e correlazione di gruppo: I benefici per i pazienti possono includere una maggiore probabilità di risposta patologica completa che inizialmente porta a una maggiore sopravvivenza e potrebbe eventualmente risultare in programmi di trattamento conservativi dell'organo. Rispetto al trattamento standard, il regime CROSS incluso il boost sequenziale richiederà 2 giorni in più nell'ultima settimana del CROSS. I possibili rischi includono tassi più elevati di tossicità da radiazioni e complicanze chirurgiche. Tuttavia, si prevede che questo aumento sia minimo, poiché i ricercatori utilizzeranno vincoli di dose sugli organi a rischio, che sono associati a una bassa tossicità indotta dalle radiazioni, e non verranno superati.