MR-geführter Strahlentherapie-Dosis-Eskalationsversuch für Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCALATE)

ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Speiseröhrenkrebs (Ösophaguskarzinom) ist die siebthäufigste diagnostizierte Krebsart und die sechsthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit. Aufgrund des späten Auftretens von Symptomen weisen die meisten Patienten mit Speiseröhrenkrebs ein fortgeschrittenes Stadium mit entsprechend schlechter Prognose auf. Das schlechte Behandlungsergebnis nach alleiniger Operation (5-Jahres-Gesamtüberleben zwischen 25-40%) veranlasste viele Forscher, neoadjuvante Chemoradiotherapie (nCRT) oder neoadjuvante bzw. perioperative Chemotherapie (nCT/pCT) zu untersuchen. nCRT führte bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre zu einer pathologischen Komplettremissionsrate (pCR) von fast 50 %. Patienten mit einer pCR haben eine günstige Prognose mit einem 5-Jahres-Überleben von >50 %. Darüber hinaus könnten Patienten, die eine pCR erreichen, Kandidaten für eine organerhaltende Behandlungsstrategie sein. Die derzeitige Standard-nCRT besteht im Vergleich zu anderen Tumoren in derselben Region aus einer relativ niedrigen Strahlendosis. Die Forscher gehen davon aus, dass eine Erhöhung der Strahlendosis zu einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle und höheren pCR-Raten führen wird.

Ziel: Das Hauptziel dieser Studie ist die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) einer 2-Fraktionen-Boost-MRT-gesteuerten Strahlentherapie (MRgRT) für Patienten mit Plattenepithelkarzinom nach CROSS-Therapie. Die sekundären Ziele sind die Machbarkeit, nicht dosislimitierende Toxizität, onkologische Ergebnisse und die Untersuchung von Variablen für die frühe Ansprechbewertung.

Studiendesign: 6+3 Dosis-Eskalationsdesign mit 3 Strahlentherapie-Dosisstufen. Studienpopulation: Patienten mit resektablem Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, die für nCRT, Operation und MRgRT geeignet sind.

Intervention: 2 sequenzielle, homogene Boost-Fraktionen von 4-7 Gy auf das makroskopische Tumorvolumen (GTV) in der Woche nach CROSS mittels MR-gesteuerter online-adaptiver Strahlentherapie am MR-Linearbeschleuniger. Beginn auf Dosisstufe 0 mit 2 x 5 Gy Boost pro Patient; bei Sicherheit wird schrittweise bis zur maximalen Dosisstufe 2 von 2 x 7 Gy pro Patient erhöht.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Der primäre Endpunkt ist die Inzidenz einer dosislimitierenden Toxizität (DLT). Frühe DLT ist definiert als strahleninduzierte Ösophagusfistel/Perforation/Blutung/Nekrose oder tracheale, bronchiale oder bronchopleurale Fistel/tracheale oder bronchopulmonale Blutung Grad ≥ 3 oder jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 4 gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0, die innerhalb von 14 Wochen nach Beginn der Strahlentherapie und vor der Operation oder einer Verschiebung der Operation > 14 Wochen nach Ende der Strahlentherapie aufgrund jeglicher behandlungsbedingter Toxizität auftritt. Subakute DLT ist definiert als peri- und/oder postoperative Komplikationen, die innerhalb von 30 Tagen nach der Operation auftreten, definiert als postoperative Anastomoseninsuffizienz oder Pneumonitis ≥ 3b gemäß Clavien-Dindo. Sekundäre Endpunkte sind Nicht-DLT-Toxizität, die technische Machbarkeit der Dosisapplikation, perioperative Komplikationen und onkologische Ergebnisse einschließlich R0-Resektionsrate, histopathologisches Tumoransprechen, lokales und regionales Rezidiv und Tod aus jeglicher Ursache.

Art und Umfang der Belastung und Risiken im Zusammenhang mit der Teilnahme, Nutzen und Gruppenbezogenheit: Die Vorteile für die Patienten können eine höhere Wahrscheinlichkeit einer vollständigen pathologischen Remission umfassen, die zunächst zu einem verbesserten Überleben führt und letztendlich zu organerhaltenden Behandlungsprogrammen führen könnte. Im Vergleich zur Standardbehandlung dauert das CROSS-Regime einschließlich des sequenziellen Boosts in der letzten Woche der CROSS-Behandlung 2 Tage länger. Mögliche Risiken sind höhere Strahlentoxizität und chirurgische Komplikationsraten. Es wird jedoch erwartet, dass dieser Anstieg gering ausfällt, da die Forscher Dosisgrenzwerte für Risikoorgane verwenden werden, die mit einer geringen strahleninduzierten Toxizität verbunden sind und nicht überschritten werden.