Studie dávkové eskalace radioterapie pod MR navigací pro dlaždicobuněčný karcinom jícnu (ESCALATE)

SOUHRN Odůvodnění: Rakovina jícnu (EC) je sedmým nejčastěji diagnostikovaným nádorem a šestou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu celosvětově. V důsledku pozdního nástupu příznaků je většina pacientů s EC diagnostikována v pokročilém stádiu s odpovídající špatnou prognózou. Špatný výsledek onemocnění po samotné operaci (5leté celkové přežití mezi 25–40 %) podnítil mnoho výzkumníků k prozkoumání přístupů neoadjuvantní chemoradioterapie (nCRT) nebo neoadjuvantní či perioperativní chemoterapie (nCT/pCT). nCRT vedla u dlaždicobuněčného EC k míře patologické kompletní odpovědi (pCR) téměř 50 %. Pacienti s pCR mají příznivou prognózu s 5letým celkovým přežitím >50 %. Navíc pacienti, kteří dosáhnou pCR, mohou být kandidáty pro léčebnou strategii zachovávající orgán. Současná standardní nCRT se skládá z relativně nízké dávky záření ve srovnání s jinými nádory ve stejné oblasti. Výzkumníci předpokládají, že zvýšení dávky záření povede ke zvýšené lokální kontrole nádoru a míře pCR.

Cíl: Hlavním cílem této studie je určit maximální tolerovanou dávku (MTD) 2-frakčního boostu radioterapie řízené MRI (MRgRT) pro pacienty se SCC po CROSS terapii. Vedlejšími cíli jsou proveditelnost, toxicita neomezující dávku, onkologické výsledky a prozkoumání proměnných pro časné hodnocení odpovědi.

Design studie: 6+3 design eskalace dávky se 3 úrovněmi dávky radioterapie. Studijní populace: Pacienti s resekovatelným dlaždicobuněčným karcinomem jícnu, kteří jsou způsobilí pro nCRT, operaci a MRgRT.

Intervence: 2 sekvenční, homogenní boost frakce o 4–7 Gy na hrubý objem nádoru (GTV) v týdnu po CROSS za použití MR-řízené online adaptivní radioterapie na MR-linac. Začíná se na úrovni dávky 0, 2 x 5Gy boost na pacienta, a pokud je to bezpečné, je to postupně zvyšováno na maximální úroveň dávky 2, 2 x 7Gy na pacienta.

Hlavní studijní parametry/konečné body: Primárním konečným bodem je incidence toxicity omezující dávku (DLT). Časná DLT je definována jako radiací indukovaná píštěl/perforace/krvácení/nekróza jícnu nebo tracheální, bronchiální či bronchopleurální píštěl/tracheální či bronchopulmonální krvácení stupně ≥3 nebo jakákoli nehematologická toxicita stupně 4 podle Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5.0 vyskytující se do 14 týdnů po zahájení radioterapie a před operací nebo odložením operace >14 týdnů po ukončení radioterapie z důvodu jakéhokoli stupně toxicity související s léčbou. Subakutní DLT je definována jako peri- a/nebo pooperační komplikace vyskytující se do 30 dnů po operaci, definované jako pooperační anastomotický únik nebo pneumonitida ≥3b podle Clavien-Dindo. Vedlejšími konečnými body jsou toxicita ne-DLT, technická proveditelnost podání dávky, perioperativní komplikace a onkologické výsledky včetně míry R0 resekce, histopatologické odpovědi nádoru, lokálního a regionálního recidivy a úmrtí z jakékoli příčiny.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s účastí, přínos a související skupina: Přínosy pro pacienty mohou zahrnovat vyšší pravděpodobnost kompletní patologické odpovědi, která zpočátku vede ke zvýšenému přežití a mohla by nakonec vést k léčebným programům šetřícím orgán. Ve srovnání se standardní léčbou bude CROSS režim včetně sekvenčního boostu trvat v posledním týdnu CROSS o 2 dny déle. Možná rizika zahrnují vyšší toxicitu záření a míru chirurgických komplikací. Očekává se však, že tento nárůst bude malý, neboť výzkumníci použijí dávková omezení na orgány v ohrožení, které jsou spojeny s nízkou radiací indukovanou toxicitou, a nebudou překročena.