Badanie kliniczne z zastosowaniem radioterapii z eskalacją dawki pod kontrolą rezonansu magnetycznego w raku płaskonabłonkowym przełyku (ESCALATE)

STRESZCZENIE Uzasadnienie: Rak przełyku (EC) jest siódmym najczęściej diagnozowanym nowotworem i szóstą wiodącą przyczyną zgonów związanych z nowotworami na całym świecie. Ze względu na późne pojawienie się objawów, większość pacjentów z EC prezentuje się w zaawansowanym stadium z odpowiednio złym rokowaniem. Słabe wyniki choroby po samej operacji (5-letnie przeżycie ogólne między 25-40%) skłoniły wielu badaczy do zbadania podejść neoadjuwantowej chemioradioterapii (nCRT) lub neoadjuwantowej lub okołooperacyjnej chemioterapii (nCT/pCT). nCRT doprowadziło do patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) w raku płaskonabłonkowym przełyku na poziomie prawie 50%. Pacjenci z pCR mają korzystne rokowanie z 5-letnim OS >50%. Dodatkowo, pacjenci, którzy osiągną pCR, mogą być kandydatami do strategii leczenia oszczędzającego narząd. Obecny standard nCRT składa się z stosunkowo niskiej dawki promieniowania w porównaniu z innymi nowotworami w tym samym obszarze. Badacze zakładają, że zwiększenie dawki promieniowania doprowadzi do zwiększonej lokalnej kontroli guza i wskaźników pCR.

Cel: Głównym celem tego badania jest określenie maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) 2-frakcyjnego boostu radioterapii z prowadzeniem MRI (MRgRT) dla pacjentów z SCC po terapii CROSS. Celami drugorzędnymi są wykonalność, toksyczność niebędąca ograniczeniem dawkowania, wyniki onkologiczne oraz zbadanie zmiennych do wczesnej oceny odpowiedzi.

Projekt badania: Projekt eskalacji dawki 6+3 z 3 poziomami dawkowania radioterapii. Populacja badania: Pacjenci z resekcyjnym rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy kwalifikują się do nCRT, operacji i MRgRT.

Interwencja: 2 sekwencyjne, jednorodne frakcje boostu 4-7 Gy na makroskopową objętość guza (GTV) w tygodniu po CROSS przy użyciu online adaptacyjnej radioterapii z prowadzeniem MRI na MR-linac. Rozpoczęcie na poziomie dawki 0, z 2 x 5Gy boost na pacjenta, a jeśli bezpieczne, jest to stopniowo zwiększane do maksymalnego poziomu dawki 2 z 2 x 7Gy na pacjenta.

Główne parametry/punkty końcowe badania: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Wczesna DLT jest zdefiniowana jako wywołana promieniowaniem przetoka/perforacja/krwotok/martwica przełyku lub przetoka tchawicy, oskrzeli lub opłucnej/krwotok tchawicy lub oskrzelowo-płucny stopnia ≥3 lub jakakolwiek niehematologiczna toksyczność stopnia 4 według Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 występująca w ciągu 14 tygodni od rozpoczęcia radioterapii i przed operacją lub odłożeniem operacji >14 tygodni po zakończeniu radioterapii z powodu jakiegokolwiek stopnia toksyczności związanej z leczeniem. Podostra DLT jest zdefiniowana jako powikłania około- i/lub pooperacyjne występujące w ciągu 30 dni po operacji, zdefiniowane jako pooperacyjny przeciek zespolenia lub zapalenie płuc ≥3b według Clavien-Dindo. Drugorzędowe punkty końcowe to toksyczność niebędąca DLT, techniczna wykonalność podania dawki, powikłania okołooperacyjne oraz wyniki onkologiczne, w tym odsetek resekcji R0, histopatologiczna odpowiedź guza, miejscowe i regionalne nawroty oraz zgon z jakiejkolwiek przyczyny.

Charakter i zakres obciążeń oraz ryzyko związane z uczestnictwem, korzyści i związane z grupą: Korzyści dla pacjentów mogą obejmować większe prawdopodobieństwo całkowitej patologicznej odpowiedzi, co początkowo prowadzi do zwiększonego przeżycia i może ostatecznie skutkować programami leczenia oszczędzającego narząd. W porównaniu z leczeniem standardowym, schemat CROSS włączający sekwencyjny boost zajmie 2 dodatkowe dni w ostatnim tygodniu CROSS. Możliwe ryzyka obejmują wyższą toksyczność promieniowania i wskaźniki powikłań chirurgicznych. Oczekuje się jednak, że ten wzrost będzie niewielki, ponieważ badacze będą stosować ograniczenia dawki na narządy krytyczne, które są związane z niską toksycznością wywołaną promieniowaniem, i nie zostaną one przekroczone.