Ensayo de Escalación de Dosis de Radioterapia Guiada por Resonancia Magnética para Carcinoma de Células Escamosas de Esófago (ESCALATE)

RESUMEN Justificación: El cáncer de esófago (CE) es el séptimo cáncer más frecuentemente diagnosticado y la sexta causa principal de muerte relacionada con cáncer en todo el mundo. Como resultado de la aparición tardía de los síntomas, la mayoría de los pacientes con CE se presentan en una etapa avanzada con un pronóstico correspondientemente pobre. El resultado desfavorable de la enfermedad después de la cirugía sola (supervivencia global a 5 años entre el 25-40%) llevó a muchos investigadores a explorar enfoques de quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) o quimioterapia neoadyuvante o perioperatoria (nCT/pCT). nCRT ha llevado a una tasa de respuesta patológica completa (pCR) en el carcinoma de células escamosas de esófago de casi el 50%. Los pacientes con pCR tienen un pronóstico favorable con una supervivencia global a 5 años >50%. Además, los pacientes que lograrán una pCR podrían ser candidatos para una estrategia de tratamiento de preservación de órganos. La nCRT estándar actual consiste en una dosis de radiación relativamente baja en comparación con otros tumores en la misma área. Los investigadores plantean la hipótesis de que aumentar la dosis de radiación conducirá a un mayor control tumoral local y tasas de pCR.

Objetivo: El objetivo principal de este estudio es determinar la dosis máxima tolerada (MTD) del refuerzo de 2 fracciones de radioterapia guiada por resonancia magnética (MRgRT) para pacientes con carcinoma de células escamosas después de la terapia CROSS. Los objetivos secundarios son la viabilidad, la toxicidad no limitante de dosis, los resultados oncológicos y explorar variables para la evaluación de respuesta temprana.

Diseño del estudio: Diseño de escalada de dosis 6+3 con 3 niveles de dosis de radioterapia. Población del estudio: Pacientes con carcinoma de células escamosas de esófago resecable que sean elegibles para nCRT, cirugía y MRgRT.

Intervención: 2 fracciones de refuerzo secuenciales y homogéneas de 4-7 Gy sobre el volumen tumoral macroscópico (GTV) en la semana siguiente a CROSS utilizando radioterapia adaptativa en línea guiada por resonancia magnética en el MR-linac. Comienza en el nivel de dosis 0, de 2 x 5 Gy de refuerzo por paciente, y si es seguro, se aumenta gradualmente hasta un nivel de dosis máximo 2 de 2 x 7 Gy por paciente.

Parámetros/puntos finales principales del estudio: El punto final primario es la incidencia de una toxicidad limitante de dosis (DLT). La DLT temprana se define como fístula/perforación/hemorragia/necrosis esofágica inducida por radiación o fístula traqueal, bronquial o broncopleural/hemorragia traqueal o broncopulmonar grado ≥ 3 o cualquier toxicidad no hematológica grado 4 según los Criterios de Toxicidad Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5.0 que ocurra dentro de las 14 semanas posteriores al inicio de la radioterapia y antes de la cirugía o el aplazamiento de la cirugía > 14 semanas después del final de la radioterapia debido a cualquier grado de toxicidad relacionada con el tratamiento. La DLT subaguda se define como complicaciones peri y/o postoperatorias que ocurren dentro de los 30 días posteriores a la cirugía, definidas como fuga anastomótica postoperatoria o neumonitis ≥ 3b según Clavien-Dindo. Los puntos finales secundarios son toxicidad no DLT, la viabilidad técnica de la administración de dosis, complicaciones perioperatorias y resultados oncológicos que incluyen la tasa de resección R0, la respuesta tumoral histopatológica, la recurrencia local y regional y la muerte por cualquier causa.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, beneficio y relación grupal: Los beneficios para los pacientes pueden incluir una mayor probabilidad de respuesta patológica completa que inicialmente conduce a una mayor supervivencia y eventualmente podría resultar en programas de tratamiento de preservación de órganos. En comparación con el tratamiento estándar, el régimen CROSS que incluye el refuerzo secuencial tomará 2 días adicionales en la semana final de CROSS. Los posibles riesgos incluyen una mayor toxicidad por radiación y tasas de complicaciones quirúrgicas. Sin embargo, se espera que este aumento sea menor, ya que los investigadores utilizarán restricciones de dosis en órganos de riesgo, que están asociadas con una baja toxicidad inducida por radiación, y no se excederán.