Cemiplimab +/- Fianlimab efter Y90-radioembolisering hos patienter med hepatocellulärt karcinom (CLeAR)

Inklusionskriterier:

• Diagnos av hepatocellulärt karcinom (HCC) i levern genom radiografisk avbildning eller histologi
• Behandlingsbar med yttrium-90 (Y90)-behandling enligt följande definition:

Patienter måste ha en lungdosgräns för Y90-glasmikrosfärer på 30 Gy (≤ 30 Gy per behandling för glas) och en beräknad framtida leverresterande volym (FLRV) ≥ 30 % av hela levervolymen

• Ålder ≥18 år
• Sjukdom i levern mätbar enligt modifierade Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Child Pugh-skala poäng A-B7

• Inte behandlingsbar med (enligt behandlande institutionens praxis) eller har avböjt följande behandlingar:

  • kirurgisk resektion
  • omedelbar levertransplantation
  • termisk ablation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2
• Troponin (TnT och TnI) ≤1 × övre referensgräns (ULN) vid baslinje Notera: Patienter med TnT- eller TnI-nivåer mellan >1 till 2 × ULN tillåts om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤1 × ULN. Om TnT- eller TnI-nivåer är >1 till 2 × ULN inom 24 timmar, kan patienten genomgå en kardiologisk utvärdering och bedömas för behandling av forskaren baserat på medicinsk bedömning i patientens bästa intresse.
• Alkalisk fosfatas ≤5 × ULN
• Aspartataminotransferas (AST) ≤5 × ULN
• Alanintransaminas (ALT) ≤5 × ULN
• Kreatininclearance >30 mL/min (faktisk eller beräknad enligt Cockcroft-Gault-formeln)
• Bilirubin ≤2 milligram/deciliter (mg/dL) Undantag: Om en patient har dokumenterat Gilberts syndrom och ett totalt bilirubin är ≥2 mg/dL, kan kravet på totalt bilirubin undantas förutsatt att direkt bilirubin är inom normala gränser (WNL)

• Patienter med känd Human immunbristvirus (HIV)-infektion är berättigade om följande villkor uppfylls:

  • HIV är välkontrollerat utan AIDS-relaterade komplikationer
  • oundetekterbar viral belastning
  • CD4+ T-lymfocytantal (T-cell) över 350 celler/mikroliter (μL) Notera: HIV-testning krävs inte för studiedeltagande.

• Patienter med känd aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion är berättigade om följande villkor uppfylls:

  • serum HBV Deoxyribonukleinsyra (DNA) polymeraskedjereaktion (PCR) under detektionsgränsen
  • tar anti-HBV-behandling Notera: HBV-testning för diagnos krävs inte för studieinträde. Bestämning av känd aktiv HBV-infektion baseras på medicinsk historia.
• Patienter med känd kronisk hepatit C-virus (HCV)-infektion är berättigade om de har oundetekterbar HCV-RNA genom PCR Notera: HCV-testning för diagnos krävs inte för studieinträde. Bestämning av känd kronisk HCV-infektion baseras på medicinsk historia. Mottagande av anti-HCV-medicinering har ingen inverkan på studieberättigande.
• Patienter med HIV eller hepatit måste ha etablerad longitudinell vård hos en kvalificerad specialist (t.ex. infektionssjukdomar eller hepatolog).

Notera: vid tidpunkten för inkludering måste specialisten som tillhandahåller longitudinell vård dokumenteras i källjournalen.

- Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum beta-Human Choriongonadotropin (hCG) vid screening. WOCBP definieras som kvinnor som är fertila efter menarké tills de blir postmenopausala, om inte permanent sterila. Permanenta sterilisationsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi.

Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen menstruation i 12 månader utan alternativ medicinsk orsak. En hög Follikelstimulerande hormon (FSH)-nivå i det postmenopausala området kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Emellertid, i avsaknad av 12 månaders amenorré, är ett enda FSH-mätning otillräckligt för att fastställa förekomsten av ett postmenopausalt tillstånd. Ovanstående definitioner är enligt Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) vägledning20.

- WOCBP krävs att använda hög effektiv preventivmedel under hela försöket och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Hög effektiva preventivmedel inkluderar följande:

• Stabil användning av kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmedel eller endast gestagenhormonell preventivmedel (oralt, injekterbart eller implantat) associerad med inhibering av ägglossning initierad 8 veckor före screening serum beta-hCG-test
• Intrauterin spira (IUD); intrauterint hormonfrisättande system (IUS)
• Vasektomerad partner, förutsatt att den manliga vasektomerade partnern är den enda manliga sexpartnern för WOCBP-studiedeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för proceduren
• Sexuell avhållsamhet, definierad som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden associerad med studieläkemedlen, om bedömd av behandlande forskare att vara tillförlitlig i förhållande till den erforderliga preventivmedelsperioden (upp till 18 månader) och deltagarens föredragna och vanliga livsstil.

Notera: periodisk avhållsamhet (kalender, symtotermisk, postovulatoriska metoder), utdragning, endast spermicider och laktationsamenorrémetod är inte acceptabla preventivmedel.

• WOCBP måste gå med på att inte donera ägg (äggceller) för assisterad reproduktion under hela försöket och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet

• Manliga studiedeltagare med WOCBP-partner krävs att använda kondom under hela försöket och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet om de inte är vasektomerade eller utövar sexuell avhållsamhet.

  • Vasektomerade studiedeltagare måste ha fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång för proceduren.
  • Sexuell avhållsamhet, definierad som att avstå från heterosexuellt samlag under hela riskperioden associerad med studieläkemedlen, måste bedömas av behandlande forskare att vara tillförlitlig i förhållande till den erforderliga preventivmedelsperioden (upp till 18 månader) och deltagarens föredragna och vanliga livsstil.
• Manliga studiedeltagare måste gå med på att inte donera sperma under hela försöket och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusionskriterier:

• Någon historia av invasiv malignitet inom de senaste 3 åren, förutom följande:

  • adekvat behandlad basalcell- eller skivepitelcancer i huden, lokaliserad prostatacancer, bröstgångscarcinoma in situ, låggradigt endometriecancer eller in situ cervixcancer,
  • lokaliserad prostatacancer under aktiv övervakning eller gonadotropin-frisättande hormon (GNRH)-terapi
  • behandlande läkare bedömer att tidigare cancer har behandlats adekvat med hög sannolikhet för bot (som dokumenterat i journal)
• Förekomst av extrahepatisk sjukdom Notera: icke mätbara (<1 centimeter (cm)) lesioner utanför levern är acceptabla om de inte utgör ett hinder för Y90-behandling enligt behandlande institutionens standarder
• Mottagande av mer än 1 tidigare embolisering (TACE eller Y90) behandling/procedur
• Portalven trombos (PVT) Vp3 eller Vp4
• Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion (förutom viral hepatit), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller myokardit
• Pågående inkludering i något annat experimentellt läkemedelsstudie
• Ammar för närvarande
• Mottagare av organtransplantation, inklusive benmärgsallogen transplantation
• Tidigare systemisk terapi för HCC

• Pågående eller nyligen (inom 2 år) autoimmun sjukdom förutom följande:

  • Vitiligo
  • Alopeci
  • Hashimotos tyreoidit
  • Celiaki kontrollerad genom diet
  • Kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk terapi
  • Barndomsastma som har lösts
  • Residual hypotyreos som endast kräver hormonersättning

• Användning av immunsuppressiv medicinering inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet, förutom följande:

  • inkluderar topikala, inhalerade, lokala injektioner eller intranasala steroider
  • systemiska steroider i doser av ≤10 mg/dag prednison (ekvivalent)
  • steroider för premedicinering
• TnT eller troponin I TnI ≥ 2 × ULN vid baslinje
• Historia eller nuvarande bevis på signifikant (CTCAE grad ≥2) lokal eller systemisk infektion (t.ex. cellulit, pneumoni, septikemi) som kräver systemisk antibiotikabehandling inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet
• Aktiv infektion som kräver behandling (förutom HIV/hepatit som noterat i inklusionskriterier)
• Diagnos av immunbrist som är relaterad till, eller resulterar i, kronisk infektion (förutom HIV/hepatit som noterat i inklusionskriterier) eller är relaterad till organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation
• Känd överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något av hjälpämnena
• Mottagit levande vaccin inom 30 dagar före planerat start av studieläkemedel. Notera att detta gäller levande eller levande försvagade vaccination med replikeringspotential
• Tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit