Cemiplimab +/- Fianlimab po radioembolizacji Y90 u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (CLeAR)

Kryteria włączenia:

• Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego (HCC) w wątrobie za pomocą obrazowania radiograficznego lub histologii
• Kwalifikacja do leczenia itrem-90 (Y90) według następującej definicji:

Pacjenci muszą mieć próg dawki płucnej dla mikrosfer szklanych Y90 wynoszący 30 Gy (≤ 30 Gy na zabieg dla szkła) oraz szacowaną objętość przyszłego resztkowego fragmentu wątroby (FLRV) ≥ 30% całkowitej objętości wątroby

• Wiek ≥18 lat
• Choroba w wątrobie mierzalna według zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (mRECIST)
• Wynik w skali Child-Pugh A-B7

• Nie kwalifikuje się (zgodnie z praktyką instytucji leczącej) lub odmówił następujących metod leczenia:

  • resekcji chirurgicznej
  • natychmiastowego przeszczepienia wątroby
  • ablacji termicznej
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Troponina (TnT i TnI) ≤1 × górna granica normy (ULN) w punkcie wyjściowym Uwaga: Pacjenci z poziomami TnT lub TnI pomiędzy >1 a 2 × ULN są dopuszczeni, jeśli powtórne poziomy w ciągu 24 godzin wynoszą ≤1 × ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI wynoszą >1 do 2 × ULN w ciągu 24 godzin, badany może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważony do leczenia przez badacza na podstawie oceny medycznej w najlepszym interesie pacjenta.
• Fosfataza alkaliczna ≤5 × ULN
• Asparaginianowa transaminaza (AST) ≤5 × ULN
• Alaninowa transaminaza (ALT) ≤5 × ULN
• Klirens kreatyniny >30 ml/min (rzeczywisty lub obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Bilirubina ≤2 miligramy/decylitr (mg/dl) Wyjątek: Jeśli pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta i całkowita bilirubina wynosi ≥2 mg/dl, wymóg dotyczący całkowitej bilirubiny może zostać uchylony pod warunkiem, że bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy (WNL)

• Pacjenci ze znanym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) są kwalifikowani, jeśli spełnione są następujące warunki:

  • HIV jest dobrze kontrolowany, bez powikłań związanych z AIDS
  • niewykrywalne miano wirusa
  • liczba limfocytów T CD4+ (komórek T) powyżej 350 komórek/mikrolitr (μl) Uwaga: Test na HIV nie jest wymagany do udziału w badaniu.

• Pacjenci ze znanym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) są kwalifikowani, jeśli spełnione są następujące warunki:

  • stężenie HBV DNA (kwas deoksyrybonukleinowy) w surowicy w reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) poniżej granicy wykrywalności
  • otrzymuje leczenie przeciw HBV Uwaga: Testowanie w kierunku HBV w celu diagnozy nie jest wymagane do rozpoczęcia badania. Określenie znanego aktywnego zakażenia HBV opiera się na wywiadzie medycznym.
• Pacjenci ze znanym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) są kwalifikowani, jeśli mają niewykrywalne HCV RNA w PCR Uwaga: Testowanie w kierunku HCV w celu diagnozy nie jest wymagane do rozpoczęcia badania. Określenie znanego przewlekłego zakażenia HCV opiera się na wywiadzie medycznym. Przyjmowanie leków przeciw HCV nie ma wpływu na kwalifikowalność do badania.
• Pacjenci z HIV lub zapaleniem wątroby muszą mieć ustaloną długoterminową opiekę u wykwalifikowanego specjalisty (np. chorób zakaźnych lub hepatologa).

Uwaga: w momencie rekrutacji specjalista zapewniający długoterminową opiekę musi być udokumentowany w źródłowej dokumentacji medycznej.

- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) w surowicy podczas badań przesiewowych. Kobiety WOCBP definiuje się jako kobiety płodne od menarche do menopauzy, chyba że są trwale bezpłodne. Metody trwałego sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.

Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednakże, przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający do określenia wystąpienia stanu pomenopauzalnego. Powyższe definicje są zgodne z wytycznymi Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)20.

- Kobiety WOCBP są zobowiązane do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego. Wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne obejmują:

• Stałe stosowanie złożonej hormonalnej antykoncepcji (zawierającej estrogen i progestagen) lub hormonalnej antykoncepcji zawierającej tylko progestagen (doustnej, iniekcyjnej lub implantowanej) związanej z hamowaniem owulacji rozpoczętej 8 tygodni przed badaniem przesiewowym beta-hCG w surowicy
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS)
• Partner po wazektomii, pod warunkiem, że partner po wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym płci męskiej uczestniczki WOCBP w badaniu i że partner po wazektomii uzyskał ocenę medyczną skuteczności zabiegu
• Abstynencja seksualna, definiowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badawczymi, jeśli oceniona przez leczącego badacza jako wiarygodna w odniesieniu do czasu wymaganej antykoncepcji (do 18 miesięcy) oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.

Uwaga: okresowa abstynencja (kalendarzowa, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne), stosunek przerywany, same środki plemnikobójcze oraz metoda laktacyjnego braku miesiączki nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

• Kobiety WOCBP muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) na cele wspomaganego rozrodu przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego

• Męscy uczestnicy badania z partnerkami WOCBP są zobowiązani do używania prezerwatyw przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego, chyba że są po wazektomii lub praktykują abstynencję seksualną.

  • Uczestnicy badania po wazektomii musieli otrzymać ocenę medyczną skuteczności zabiegu.
  • Abstynencja seksualna, definiowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z lekami badawczymi, musi być oceniona przez leczącego badacza jako wiarygodna w odniesieniu do czasu wymaganej antykoncepcji (do 18 miesięcy) oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika.
• Męscy uczestnicy badania muszą zgodzić się nie oddawać nasienia przez cały okres badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego

Kryteria wykluczenia:

• Jakakolwiek historia inwazyjnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

  • odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka prostaty, wewnątrzprzewodowego raka piersi, niskiego stopnia raka endometrium lub raka szyjki macicy in situ,
  • miejscowego raka prostaty pod aktywną obserwacją lub terapią gonadoliberyną (GNRH)
  • leczący lekarz ustala, że poprzedni nowotwór został odpowiednio leczony z wysokim prawdopodobieństwem wyleczenia (jak udokumentowano w dokumentacji medycznej)
• Obecność choroby pozawątrobowej Uwaga: niemierzalne (<1 centymetr (cm)) zmiany poza wątrobą są akceptowalne, jeśli nie stanowią przeciwwskazania do leczenia Y90 według standardów instytucji leczącej
• Przyjęcie więcej niż 1 wcześniejszego leczenia/procedury embolizacji (TACE lub Y90)
• Zakrzepica żyły wrotnej (PVT) Vp3 lub Vp4
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, trwające lub aktywne zakażenie (z wyjątkiem wirusowego zapalenia wątroby), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub zapalenie mięśnia sercowego
• Obecny udział w jakimkolwiek innym badaniu leku terapeutycznego badawczego
• Aktualnie karmiące piersią
• Biorca przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego
• Poprzednia terapia systemowa w HCC

• Trwające lub niedawne (w ciągu 2 lat) zaburzenie autoimmunologiczne, z wyjątkiem:

  • Bielactwa
  • Łysienia
  • Zapalenia tarczycy Hashimoto
  • Choroby trzewnej kontrolowanej dietą
  • Przewlekłych schorzeń skóry, które nie wymagają terapii systemowej
  • Dziecięcej astmy, która ustąpiła
  • Resztkowej niedoczynności tarczycy, która wymaga tylko hormonalnej terapii zastępczej

• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego, z wyjątkiem:

  • obejmują miejscowe, wziewne, miejscowe wstrzyknięcia lub donosowe steroidy
  • steroidy systemowe w dawkach ≤10 mg/dzień prednizonu (równoważnik)
  • steroidy do premedykacji
• TnT lub troponina I TnI ≥ 2 × ULN w punkcie wyjściowym
• Historia lub obecne dowody na istotne (CTCAE stopień ≥2) miejscowe lub ogólnoustrojowe zakażenie (np. zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc, posocznica) wymagające leczenia antybiotykami systemowymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego
• Aktywne zakażenie wymagające leczenia (z wyjątkiem HIV/zapalenia wątroby, jak wskazano w kryteriach włączenia)
• Rozpoznanie niedoboru odporności, który jest związany z przewlekłym zakażeniem (z wyjątkiem HIV/zapalenia wątroby, jak wskazano w kryteriach włączenia) lub jest związany z przeszczepem narządu lub allogenicznym szpikiem kostnym
• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek składnik pomocniczy
• Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 30 dni przed planowanym rozpoczęciem leczenia badanego lekiem. Należy zauważyć, że dotyczy to żywej lub żywej atenuowanej szczepionki o potencjale replikacyjnym
• Wcześniejsza historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc