Цемиплимаб +/- Финлимаб после Y90-радиоэмболизации у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (CLeAR)

Критерии включения:

• Диагноз гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в печени, подтвержденный лучевой визуализацией или гистологией
• Подходят для лечения иттрием-90 (Y90) по следующему определению:

Пациенты должны иметь пороговую дозу облучения легких для стеклянных микросфер Y90 30 Гр (≤ 30 Гр на процедуру для стекла) и расчетный объем остаточной ткани печени (FLRV) ≥ 30% от общего объема печени

• Возраст ≥18 лет
• Заболевание в печени, измеримое по модифицированным критериям оценки ответа при солидных опухолях (mRECIST)
• Оценка по шкале Чайлд-Пью A-B7

• Не подходят для (согласно практике лечебного учреждения) или отказались от следующих видов лечения:

  • хирургической резекции
  • немедленной трансплантации печени
  • термической абляции
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2
• Тропонин (TnT и TnI) ≤1 × верхней границы нормы (ВГН) на исходном уровне Примечание: Пациенты с уровнями TnT или TnI от >1 до 2 × ВГН допускаются, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤1 × ВГН. Если уровни TnT или TnI составляют от >1 до 2 × ВГН в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и быть рассмотрен для лечения исследователем на основе медицинского суждения в интересах пациента.
• Щелочная фосфатаза ≤5 × ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤5 × ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤5 × ВГН
• Клиренс креатинина >30 мл/мин (фактический или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)
• Билирубин ≤2 миллиграмма/децилитр (мг/дл) Исключение: Если у пациента документирован синдром Жильбера и общий билирубин ≥2 мг/дл, требование к общему билирубину может быть отменено при условии, что прямой билирубин находится в пределах нормы (ВПН)

• Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если соблюдены следующие условия:

  • ВИЧ хорошо контролируется без осложнений, связанных со СПИДом
  • неопределяемая вирусная нагрузка
  • количество CD4+ T-лимфоцитов (T-клеток) выше 350 клеток/микролитр (мкл) Примечание: Тестирование на ВИЧ не требуется для участия в исследовании.

• Пациенты с известной активной инфекцией вируса гепатита B (HBV) имеют право на участие, если соблюдены следующие условия:

  • сывороточная ДНК HBV методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ниже предела обнаружения
  • получают противовирусное лечение HBV Примечание: Тестирование на HBV для диагностики не требуется для включения в исследование. Определение известной активной инфекции HBV основано на истории болезни.
• Пациенты с известной хронической инфекцией вируса гепатита C (HCV) имеют право на участие, если у них неопределяемая РНК HCV методом ПЦР Примечание: Тестирование на HCV для диагностики не требуется для включения в исследование. Определение известной хронической инфекции HCV основано на истории болезни. Прием противовирусных препаратов против HCV не влияет на право участия в исследовании.
• Пациенты с ВИЧ или гепатитом должны находиться под постоянным наблюдением у квалифицированного специалиста (например, инфекциониста или гепатолога).

Примечание: на момент включения специалист, обеспечивающий постоянное наблюдение, должен быть указан в исходной медицинской документации.

- Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат анализа на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке при скрининге. ЖДП определяются как женщины, фертильные с момента менархе до наступления менопаузы, если они не являются постоянно стерильными. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

Состояние постменопаузы определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в диапазоне постменопаузы может использоваться для подтверждения состояния постменопаузы у женщин, не использующих гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии 12 месяцев аменореи единичное измерение ФСГ недостаточно для определения наступления постменопаузы. Вышеуказанные определения соответствуют руководству Группы по содействию клиническим исследованиям (CTFG)20.

- ЖДП должны применять высокоэффективную контрацепцию в течение всего исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Высокоэффективные методы контрацепции включают следующее:

• Стабильное использование комбинированной (содержащей эстроген и прогестаген) гормональной контрацепции или прогестагеновой гормональной контрацепции (пероральной, инъекционной или имплантируемой), связанной с подавлением овуляции, начатой за 8 недель до скринингового анализа на бета-ХГЧ в сыворотке
• Внутриматочная спираль (ВМС); внутриматочная гормональная система (ВМГС)
• Партнер с вазэктомией, при условии, что партнер с вазэктомией является единственным мужским половым партнером участницы исследования ЖДП и что партнер с вазэктомией прошел медицинскую оценку успешности операции
• Сексуальное воздержание, определяемое как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами, если лечащий исследователь оценивает его как надежное по отношению к требуемой продолжительности контрацепции (до 18 месяцев) и предпочтительному и обычному образу жизни участника.

Примечание: периодическое воздержание (календарный, симптотермальный, постовуляторный методы), прерванный половой акт, только спермициды и метод лактационной аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции.

• ЖДП должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей вспомогательной репродукции в течение всего исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения

• Мужчины-участники исследования с партнершами ЖДП должны использовать презервативы в течение всего исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения, если они не имеют вазэктомии или не практикуют сексуальное воздержание.

  • Участники исследования с вазэктомией должны были пройти медицинскую оценку успешности операции.
  • Сексуальное воздержание, определяемое как воздержание от гетеросексуальных половых контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемыми препаратами, должно быть оценено лечащим исследователем как надежное по отношению к требуемой продолжительности контрацепции (до 18 месяцев) и предпочтительному и обычному образу жизни участника.
• Мужчины-участники исследования должны согласиться не сдавать сперму в течение всего исследования и как минимум в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения

Критерии исключения:

• Любая история инвазивного злокачественного новообразования в течение последних 3 лет, за исключением следующего:

  • адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы, низкодифференцированного рака эндометрия или рака шейки матки in situ,
  • локализованного рака предстательной железы под активным наблюдением или терапией гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ)
  • лечащий врач определяет, что предыдущий рак был адекватно пролечен с высокой вероятностью излечения (как указано в медицинской документации)
• Наличие внепеченочного заболевания Примечание: неизмеримые (<1 сантиметр (см)) поражения вне печени допустимы, если они не являются препятствием для лечения Y90 согласно стандартам лечебного учреждения
• Получение более 1 предыдущей эмболизации (TACE или Y90) лечения/процедуры
• Тромбоз воротной вены (ТВВ) Vp3 или Vp4
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, но не ограничиваясь, текущую или активную инфекцию (за исключением вирусного гепатита), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или миокардит
• Текущее участие в любом другом исследовании терапевтического препарата
• В настоящее время кормление грудью
• Реципиент трансплантата органа, включая аллогенную трансплантацию костного мозга
• Предыдущая системная терапия по поводу ГЦК

• Текущее или недавнее (в течение 2 лет) аутоиммунное заболевание, за исключением следующего:

  • Витилиго
  • Алопеция
  • Тиреоидит Хашимото
  • Целиакия, контролируемая диетой
  • Хронические кожные заболевания, не требующие системной терапии
  • Детская астма, которая разрешилась
  • Остаточный гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии

• Использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения, за исключением следующего:

  • включая местные, ингаляционные, локальные инъекционные или интраназальные стероиды
  • системные стероиды в дозах ≤10 мг/день преднизолона (эквивалент)
  • стероиды для премедикации
• TnT или тропонин I TnI ≥ 2 × ВГН на исходном уровне
• История или текущие признаки значительной (CTCAE степень ≥2) локальной или системной инфекции (например, целлюлит, пневмония, септицемия), требующей системного лечения антибиотиками в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения
• Активная инфекция, требующая лечения (за исключением ВИЧ/гепатита, как указано в критериях включения)
• Диагноз иммунодефицита, связанного с хронической инфекцией или приводящего к ней (за исключением ВИЧ/гепатита, как указано в критериях включения), или связанного с трансплантацией органа или аллогенного костного мозга
• Известная гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до запланированного начала приема исследуемого препарата. Примечание: это относится к живой или живой аттенуированной вакцинации с репликационным потенциалом
• Предыдущая история интерстициального заболевания легких или пневмонита