Cemiplimab +/- Fianlimab Dopo Radioembolizzazione Y90 in Pazienti con Carcinoma Epatocellulare (CLeAR)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC) nel fegato mediante imaging radiografico o istologia
• Eligibile per il trattamento con ittrio-90 (Y90) secondo la seguente definizione:

I pazienti devono avere una soglia di dose polmonare per le microsfere di vetro Y90 di 30 Gy (≤ 30 Gy per trattamento per il vetro) e un volume stimato del fegato residuo futuro (FLRV) ≥ 30% del volume epatico totale

• Età ≥18 anni
• Malattia nel fegato misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta modificati nei tumori solidi (mRECIST)
• Punteggio della scala di Child Pugh A-B7

• Non eleggibile per (secondo la pratica dell'istituzione trattante) o ha rifiutato i seguenti trattamenti:

  • resezione chirurgica
  • trapianto di fegato immediato
  • ablazione termica
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Troponina (TnT e TnI) ≤1 × limite superiore del normale (ULN) al basale Nota: sono ammessi pazienti con livelli di TnT o TnI compresi tra >1 e 2 × ULN se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1 × ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono >1 a 2 × ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere considerato per il trattamento dallo sperimentatore basandosi sul giudizio medico nell'interesse migliore del paziente.
• Fosfatasi alcalina ≤5 × ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) ≤5 × ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 × ULN
• Clearance della creatinina >30 mL/min (effettiva o calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault)
• Bilirubina ≤2 milligrammi/decilitro (mg/dL) Eccezione: se un paziente ha una sindrome di Gilbert documentata e una bilirubina totale è ≥2 mg/dL, il requisito della bilirubina totale può essere derogato a condizione che la bilirubina diretta sia entro i limiti normali (WNL)

• I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono eleggibili se soddisfano le seguenti condizioni:

  • l'HIV è ben controllato senza complicazioni legate all'AIDS
  • carica virale non rilevabile
  • conteggio dei linfociti T CD4+ (cellule T) superiore a 350 cellule/microlitri (μL) Nota: il test HIV non è richiesto per la partecipazione allo studio.

• I pazienti con infezione nota attiva da virus dell'epatite B (HBV) sono eleggibili se soddisfano le seguenti condizioni:

  • DNA dell'HBV sierico mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) al di sotto del limite di rilevamento
  • in trattamento anti-HBV Nota: il test HBV per la diagnosi non è richiesto per l'ingresso nello studio. La determinazione dell'infezione attiva nota da HBV si basa sulla storia medica.
• I pazienti con infezione cronica nota da virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili se hanno RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR Nota: il test HCV per la diagnosi non è richiesto per l'ingresso nello studio. La determinazione dell'infezione cronica nota da HCV si basa sulla storia medica. La ricezione di farmaci anti-HCV non ha alcuna influenza sull'eleggibilità allo studio.
• I pazienti con HIV o epatite devono avere un'assistenza longitudinale stabilita con uno specialista qualificato (ad es., malattie infettive o epatologo).

Nota: al momento dell'arruolamento, lo specialista che fornisce l'assistenza longitudinale deve essere documentato nella cartella medica di origine.

- Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test beta-gonadotropina corionica umana (hCG) sierico negativo allo screening. Le WOCBP sono definite come donne fertili dopo il menarca fino a diventare postmenopausali, a meno che non siano permanentemente sterili. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale.

Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccezione ormonale o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'FSH è insufficiente per determinare il verificarsi di uno stato postmenopausale. Le definizioni sopra riportate sono secondo le linee guida del Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)20.

- Le WOCBP devono praticare una contraccezione altamente efficace durante l'intera sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Le misure contraccettive altamente efficaci includono quanto segue:

• Uso stabile di contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) o contraccezione ormonale solo con progestinico (orale, iniettabile o impiantabile) associata all'inibizione dell'ovulazione iniziata 8 settimane prima del test sierico beta-hCG di screening
• Dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS)
• Partner vasectomizzato, a condizione che il partner maschile vasectomizzato sia l'unico partner sessuale maschile della partecipante allo studio WOCBP e che il partner vasectomizzato abbia ottenuto una valutazione medica del successo chirurgico della procedura
• Astinenza sessuale, definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci in studio, se valutata dallo sperimentatore trattante come affidabile in relazione alla durata della contraccezione richiesta (fino a 18 mesi) e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

Nota: l'astinenza periodica (metodi del calendario, sintotermico, post-ovulazione), il coito interrotto, solo spermicidi e il metodo dell'amenorrea lattazionale non sono metodi contraccettivi accettabili.

• Le WOCBP devono accettare di non donare ovuli (ovaie, ovociti) per scopi di riproduzione assistita durante l'intera sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

• I partecipanti allo studio di sesso maschile con partner WOCBP devono usare il preservativo durante l'intera sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, a meno che non siano vasectomizzati o pratichino l'astinenza sessuale.

  • I partecipanti allo studio vasectomizzati devono aver ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico della procedura.
  • L'astinenza sessuale, definita come astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai farmaci in studio, deve essere valutata dallo sperimentatore trattante come affidabile in relazione alla durata della contraccezione richiesta (fino a 18 mesi) e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.
• I partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di non donare sperma durante l'intera sperimentazione e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi storia di neoplasia invasiva negli ultimi 3 anni, tranne quanto segue:

  • carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale mammario in situ, carcinoma endometriale di basso grado o carcinoma cervicale in situ,
  • carcinoma prostatico localizzato sotto sorveglianza attiva o terapia con ormone rilasciante la gonadotropina (GNRH)
  • il medico curante determina che il precedente cancro è stato adeguatamente trattato con alta probabilità di guarigione (come documentato nella cartella medica)
• Presenza di malattia extraepatica Nota: lesioni non misurabili (<1 centimetro (cm)) al di fuori del fegato sono accettabili se non rappresentano un deterrente per il trattamento Y90 secondo gli standard dell'istituzione trattante
• Ricezione di più di 1 precedente trattamento/procedura di embolizzazione (TACE o Y90)
• Trombosi della vena porta (PVT) Vp3 o Vp4
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva (tranne epatite virale), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o miocardite
• Arruolamento attuale in qualsiasi altro studio farmacologico terapeutico sperimentale
• Allattamento al seno attuale
• Ricevente di un trapianto d'organo, incluso trapianto allogenico di midollo osseo
• Precedente terapia sistemica per HCC

• Disturbo autoimmune in corso o recente (entro 2 anni) tranne quanto segue:

  • Vitiligine
  • Alopecia
  • Tiroidite di Hashimoto
  • Malattia celiaca controllata dalla dieta
  • Condizioni cutanee croniche che non richiedono terapia sistemica
  • Asma infantile risolta
  • Ipotiroidismo residuo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva

• Uso di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, tranne quanto segue:

  • includono steroidi topici, inalati, iniezione locale o intranasali
  • steroidi sistemici a dosi di ≤10 mg/giorno di prednisone (equivalente)
  • steroidi per premedicazione
• TnT o troponina I TnI ≥ 2 × ULN al basale
• Storia o evidenza attuale di infezione significativa (grado CTCAE ≥2) locale o sistemica (ad es., cellulite, polmonite, setticemia) che richiede trattamento antibiotico sistemico entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
• Infezione attiva che richiede trattamento (tranne HIV/epatite come indicato nei criteri di inclusione)
• Diagnosi di immunodeficienza correlata a, o risultante in, infezione cronica (tranne HIV/epatite come indicato nei criteri di inclusione) o correlata a trapianto d'organo o midollo osseo allogenico
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima della data pianificata di inizio del farmaco in studio. Nota: questo si applica alla vaccinazione viva o viva attenuata con potenziale replicativo
• Storia precedente di malattia polmonare interstiziale o polmonite