Cemiplimab +/- Fianlimab após Radioembolização com Y90 em Doentes com Carcinoma Hepatocelular (CLeAR)

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC) no fígado por imagiologia radiológica ou histologia
• Elegível para tratamento com itérbio-90 (Y90) pela seguinte definição:

Os doentes devem ter um limiar de dose pulmonar para microesferas de vidro Y90 de 30 Gy (≤ 30 Gy por tratamento para vidro) e um volume estimado de fígado remanescente futuro (FLRV) ≥ 30% do volume total do fígado

• Idade ≥18 anos
• Doença no fígado mensurável pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos modificados (mRECIST)
• Pontuação na Escala de Child-Pugh A-B7

• Não elegível para (de acordo com a prática da instituição tratante) ou recusou os seguintes tratamentos:

  • ressetção cirúrgica
  • transplante hepático imediato
  • ablação térmica
• Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Troponina (TnT e TnI) ≤1 × limite superior do normal (LSN) no basal Nota: Doentes com níveis de TnT ou TnI entre >1 a 2 × LSN são permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤1 × LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem >1 a 2 × LSN dentro de 24 horas, o sujeito pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento pelo investigador com base no julgamento médico no melhor interesse do doente.
• Fosfatase alcalina ≤5 × LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) ≤5 × LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) ≤5 × LSN
• Clearance de creatinina >30 mL/min (real ou calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina ≤2 miligramas/decilitro (mg/dL) Exceção: Se um doente tiver síndrome de Gilbert documentada e uma bilirrubina total ≥2 mg/dL, o requisito de bilirrubina total pode ser dispensado desde que a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais (WNL)

• Doentes com infeção conhecida por vírus da imunodeficiência humana (VIH) são elegíveis se as seguintes condições forem cumpridas:

  • o VIH está bem controlado sem complicações relacionadas com SIDA
  • carga viral indetetável
  • contagem de linfócitos T CD4+ (células T) acima de 350 células/microlitros (μL) Nota: O teste de VIH não é necessário para participação no estudo.

• Doentes com infeção ativa conhecida por vírus da hepatite B (VHB) são elegíveis se as seguintes condições forem cumpridas:

  • Ácido Desoxirribonucleico (DNA) do VHB sérico por reação em cadeia da polimerase (PCR) abaixo do limite de deteção
  • a receber tratamento anti-VHB Nota: O teste de VHB para diagnóstico não é necessário para entrada no estudo. A determinação de infeção ativa conhecida por VHB baseia-se na história médica.
• Doentes com infeção crónica conhecida por vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis se tiverem RNA do VHC indetetável por PCR Nota: O teste de VHC para diagnóstico não é necessário para entrada no estudo. A determinação de infeção crónica conhecida por VHC baseia-se na história médica. A receção de medicação anti-VHC não tem influência na elegibilidade para o estudo.
• Doentes com VIH ou hepatite devem ter cuidados longitudinais estabelecidos com um especialista qualificado (por exemplo, doenças infeciosas ou hepatologista).

Nota: no momento da inscrição, o especialista que fornece cuidados longitudinais deve estar documentado no registo médico de origem.

- Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de beta-gonadotrofina coriónica humana (hCG) sérico negativo no rastreio WOCBP são definidas como mulheres férteis desde a menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que sejam permanentemente estéreis. Métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um nível elevado de hormona folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopáusica pode ser usado para confirmar um estado pós-menopáusico em mulheres que não usam contraceção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para determinar a ocorrência de um estado pós-menopáusico. As definições acima são de acordo com a orientação do Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)20.

- As WOCBP são obrigadas a praticar contraceção altamente eficaz durante todo o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Medidas contracetivas altamente eficazes incluem o seguinte:

• Uso estável de contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) ou contraceção hormonal apenas com progestogénio (oral, injetável ou implantável) associada à inibição da ovulação iniciada 8 semanas antes do teste sérico de beta-hCG de rastreio
• Dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino libertador de hormonas (SIU)
• Parceiro vasectomizado, desde que o parceiro masculino vasectomizado seja o único parceiro sexual masculino da participante WOCBP do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha obtido avaliação médica do sucesso cirúrgico do procedimento
• Abstinência sexual, definida como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo, se avaliado pelo investigador tratante como fiável em relação à duração da contraceção necessária (até 18 meses) e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.

Nota: abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmico, pós-ovulação), coito interrompido, apenas espermicidas e método da amenorreia lactacional não são métodos aceitáveis de contraceção.

• As WOCBP devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução assistida durante todo o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

• Participantes do estudo do sexo masculino com parceiras WOCBP são obrigados a usar preservativos durante todo o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo, a menos que sejam vasectomizados ou pratiquem abstinência sexual.

  • Participantes do estudo vasectomizados devem ter recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico do procedimento.
  • Abstinência sexual, definida como abster-se de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado aos medicamentos do estudo, deve ser avaliada pelo investigador tratante como fiável em relação à duração da contraceção necessária (até 18 meses) e ao estilo de vida preferido e habitual do participante.
• Participantes do estudo do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante todo o ensaio e durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo

Critérios de Exclusão:

• Qualquer história de malignidade invasiva nos últimos 3 anos, exceto o seguinte:

  • carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma endometrial de baixo grau ou cancro cervical in situ,
  • cancro da próstata localizado sob vigilância ativa ou terapia com hormona libertadora de gonadotrofina (GNRH)
  • o médico tratante determina que o cancro anterior foi adequadamente tratado com alta probabilidade de cura (conforme documentado no registo médico)
• Presença de doença extra-hepática Nota: lesões não mensuráveis (<1 centímetro (cm)) fora do fígado são aceitáveis se não representarem um impedimento para o tratamento com Y90 de acordo com os padrões da instituição tratante
• Receção de mais de 1 tratamento/procedimento de embolização anterior (TACE ou Y90)
• Trombose da veia porta (TVP) Vp3 ou Vp4
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infeção ativa ou em curso (exceto hepatite viral), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou miocardite
• Inscrição atual em qualquer outro estudo de medicamento terapêutico investigacional
• Atualmente a amamentar
• Recetor de um transplante de órgão, incluindo transplante alogénico de medula óssea
• Terapia sistémica anterior para CHC

• Doença autoimune em curso ou recente (dentro de 2 anos) exceto o seguinte:

  • Vitiligo
  • Alopecia
  • Tireoidite de Hashimoto
  • Doença celíaca controlada por dieta
  • Condições cutâneas crónicas que não requerem terapia sistémica
  • Asma na infância que tenha resolvido
  • Hipotireoidismo residual que requer apenas reposição hormonal

• Uso de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto o seguinte:

  • incluem esteroides tópicos, inalados, injeção local ou intranasais
  • esteroides sistémicos em doses de ≤10 mg/dia de prednisona (equivalente)
  • esteroides para pré-medicação
• TnT ou troponina I TnI ≥ 2 × LSN no basal
• História ou evidência atual de infeção local ou sistémica significativa (grau CTCAE ≥2) (por exemplo, celulite, pneumonia, septicemia) que requeira tratamento com antibióticos sistémicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Infeção ativa que requeira tratamento (exceto VIH/hepatite conforme notado nos critérios de inclusão)
• Diagnóstico de imunodeficiência que esteja relacionada com, ou resulte em, infeção crónica (exceto VIH/hepatite conforme notado nos critérios de inclusão) ou que esteja relacionada com transplante de órgão ou medula óssea alogénico
• Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer excipiente
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início planeado da medicação do estudo. Nota que isto se aplica a vacinação viva ou viva atenuada com potencial replicativo
• História prévia de doença pulmonar intersticial ou pneumonite