Cemiplimab +/- Fianlimab después de la radioembolización con Y90 en pacientes con carcinoma hepatocelular (CLeAR)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de carcinoma hepatocelular (HCC) en el hígado mediante imágenes radiográficas o histología
• Elegible para tratamiento con itrio-90 (Y90) según la siguiente definición:

Los pacientes deben tener un umbral de dosis pulmonar para microesferas de vidrio Y90 de 30 Gy (≤ 30 Gy por tratamiento para vidrio) y un volumen estimado de remanente hepático futuro (FLRV) ≥ 30% del volumen hepático total

• Edad ≥18 años
• Enfermedad en el hígado medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos modificados (mRECIST)
• Puntuación de la escala de Child-Pugh A-B7

• No elegible para (según la práctica de la institución tratante) o rechazó los siguientes tratamientos:

  • resección quirúrgica
  • trasplante hepático inmediato
  • ablación térmica
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
• Troponina (TnT y TnI) ≤1 × límite superior normal (ULN) en la línea basal Nota: Se permiten pacientes con niveles de TnT o TnI entre >1 y 2 × ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤1 × ULN. Si los niveles de TnT o TnI son >1 a 2 × ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para tratamiento por el investigador basándose en el criterio médico en el mejor interés del paciente.
• Fosfatasa alcalina ≤5 × ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) ≤5 × ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) ≤5 × ULN
• Aclaramiento de creatinina >30 mL/min (real o calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Bilirrubina ≤2 miligramos/decilitro (mg/dL) Excepción: Si un paciente tiene síndrome de Gilbert documentado y la bilirrubina total es ≥2 mg/dL, el requisito de bilirrubina total puede ser eximido siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales (WNL)

• Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si se cumplen las siguientes condiciones:

  • el VIH está bien controlado sin complicaciones relacionadas con el SIDA
  • carga viral indetectable
  • recuento de linfocitos T CD4+ (células T) superior a 350 células/microlitros (μL) Nota: No se requiere prueba de VIH para participar en el estudio.

• Los pacientes con infección conocida activa por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles si se cumplen las siguientes condiciones:

  • ADN del VHB en suero por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) por debajo del límite de detección
  • recibiendo tratamiento anti-VHB Nota: No se requiere prueba de VHB para el diagnóstico para la entrada al estudio. La determinación de infección activa conocida por VHB se basa en la historia médica.
• Los pacientes con infección crónica conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si tienen ARN del VHC indetectable por PCR Nota: No se requiere prueba de VHC para el diagnóstico para la entrada al estudio. La determinación de infección crónica conocida por VHC se basa en la historia médica. La recepción de medicación anti-VHC no tiene influencia en la elegibilidad para el estudio.
• Los pacientes con VIH o hepatitis deben tener atención longitudinal establecida con un especialista calificado (por ejemplo, enfermedades infecciosas o hepatólogo).

Nota: en el momento de la inscripción, el especialista que brinda atención longitudinal debe estar documentado en el registro médico fuente.

- Las mujeres con potencial de gestación (WOCBP) deben tener una beta-gonadotropina coriónica humana (hCG) sérica negativa en el cribado. Las WOCBP se definen como mujeres fértiles desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que sean permanentemente estériles. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral.

Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Un nivel alto de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico puede usarse para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente para determinar la ocurrencia de un estado posmenopáusico. Las definiciones anteriores son según la guía del Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)20.

- Las WOCBP deben practicar anticoncepción altamente efectiva durante todo el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio. Las medidas anticonceptivas altamente efectivas incluyen lo siguiente:

• Uso estable de anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) o anticoncepción hormonal solo con progestágeno (oral, inyectable o implantable) asociada con inhibición de la ovulación iniciada 8 semanas antes de la prueba sérica de beta-hCG de cribado
• Dispositivo intrauterino (DIU); sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Pareja vasectomizada, siempre que la pareja masculina vasectomizada sea la única pareja sexual masculina de la participante WOCBP del estudio y que la pareja vasectomizada haya obtenido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento
• Abstinencia sexual, definida como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio, si el investigador tratante la evalúa como confiable en relación con la duración de la anticoncepción requerida (hasta 18 meses) y el estilo de vida preferido y habitual del participante.

Nota: la abstinencia periódica (métodos de calendario, sintotérmico, postovulación), el coitus interruptus, los espermicidas solamente y el método de amenorrea por lactancia no son métodos aceptables de anticoncepción.

• Las WOCBP deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida durante todo el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio

• Los participantes masculinos del estudio con parejas WOCBP deben usar condones durante todo el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio, a menos que estén vasectomizados o practiquen abstinencia sexual.

  • Los participantes del estudio vasectomizados deben haber recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico del procedimiento.
  • La abstinencia sexual, definida como abstenerse de relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los fármacos del estudio, debe ser evaluada por el investigador tratante como confiable en relación con la duración de la anticoncepción requerida (hasta 18 meses) y el estilo de vida preferido y habitual del participante.
• Los participantes masculinos del estudio deben aceptar no donar esperma durante todo el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento en estudio

Criterios de exclusión:

• Cualquier antecedente de malignidad invasiva en los últimos 3 años, excepto lo siguiente:

  • cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma endometrial de bajo grado o cáncer cervical in situ,
  • cáncer de próstata localizado bajo vigilancia activa o terapia con hormona liberadora de gonadotropina (GNRH)
  • el médico tratante determina que el cáncer anterior ha sido tratado adecuadamente con alta probabilidad de cura (según consta en el registro médico)
• Presencia de enfermedad extrahepática Nota: las lesiones no medibles (<1 centímetro (cm)) fuera del hígado son aceptables si no representan un impedimento para el tratamiento con Y90 según los estándares de la institución tratante
• Recepción de más de 1 tratamiento/procedimiento de embolización previa (TACE o Y90)
• Trombosis de la vena portal (TVP) Vp3 o Vp4
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso (excepto hepatitis viral), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o miocarditis
• Inscripción actual en cualquier otro estudio de fármaco terapéutico en investigación
• Lactancia materna actual
• Receptor de un trasplante de órgano, incluido trasplante alogénico de médula ósea
• Terapia sistémica previa para HCC

• Trastorno autoinmune en curso o reciente (dentro de los 2 años), excepto lo siguiente:

  • Vitíligo
  • Alopecia
  • Tiroiditis de Hashimoto
  • Enfermedad celíaca controlada por dieta
  • Condiciones cutáneas crónicas que no requieren terapia sistémica
  • Asma infantil que se ha resuelto
  • Hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal

• Uso de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días antes de la primera dosis del tratamiento en estudio, excepto lo siguiente:

  • incluyen esteroides tópicos, inhalados, inyección local o intranasales
  • esteroides sistémicos a dosis de ≤10 mg/día de prednisona (equivalente)
  • esteroides para premedicación
• TnT o troponina I TnI ≥ 2 × ULN en la línea basal
• Antecedentes o evidencia actual de infección significativa (grado CTCAE ≥2) local o sistémica (por ejemplo, celulitis, neumonía, septicemia) que requiera tratamiento con antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento en estudio
• Infección activa que requiera tratamiento (excepto VIH/hepatitis como se indica en los criterios de inclusión)
• Diagnóstico de inmunodeficiencia que esté relacionada con, o resulte en, infección crónica (excepto VIH/hepatitis como se indica en los criterios de inclusión) o esté relacionada con trasplante de órgano o médula ósea alogénica
• Hipersensibilidad conocida a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días antes del inicio planificado de la medicación del estudio. Nota: esto se aplica a la vacunación viva o viva atenuada con potencial de replicación
• Antecedentes previos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis