Cemiplimab +/- Fianlimab na Y90-radio-embolisatie bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (CLeAR)

Inclusiecriteria:

• Diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) in de lever door radiografische beeldvorming of histologie
• In aanmerking komen voor yttrium-90 (Y90)-behandeling volgens de volgende definitie:

Patiënten moeten een longdosisdrempel voor Y90-glasmicrosferen hebben van 30 Gy (≤ 30 Gy per behandeling voor glas) en een geschat toekomstig leverrestvolume (FLRV) ≥ 30% van het totale levervolume

• Leeftijd ≥18 jaar
• Ziekte in de lever meetbaar volgens gewijzigde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Child Pugh-schaalscore A-B7

• Niet in aanmerking komend voor (volgens de praktijk van de behandelende instelling) of afgezien van de volgende behandelingen:

  • chirurgische resectie
  • onmiddellijke levertransplantatie
  • thermische ablatie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatietoestand ≤2
• Troponine (TnT en TnI) ≤1 × bovengrens van normaal (ULN) bij baseline Opmerking: Patiënten met TnT- of TnI-waarden tussen >1 tot 2 × ULN zijn toegestaan als herhaalde waarden binnen 24 uur ≤1 × ULN zijn. Als TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur >1 tot 2 × ULN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en in overweging worden genomen voor behandeling door de onderzoeker op basis van het medisch oordeel in het beste belang van de patiënt.
• Alkalische fosfatase ≤5 × ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) ≤5 × ULN
• Alanine-aminotransferase (ALT) ≤5 × ULN
• Creatinineklaring >30 ml/min (actueel of berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule)
• Bilirubine ≤2 milligram/deciliter (mg/dl) Uitzondering: Als een patiënt gedocumenteerd syndroom van Gilbert heeft en een totaal bilirubine ≥2 mg/dl, kan de totale bilirubine-eis worden opgeheven mits het directe bilirubine binnen de normale grenzen (WNL) ligt

• Patiënten met bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • het HIV is goed onder controle zonder AIDS-gerelateerde complicaties
  • ondetecteerbare virale lading
  • CD4+ T-lymfocytenaantal (T-cel) boven 350 cellen/microliter (μL) Opmerking: HIV-testen is niet vereist voor deelname aan de studie.

• Patiënten met bekende actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie komen in aanmerking als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

  • serum HBV-deoxyribonucleïnezuur (DNA) polymerasekettingreactie (PCR) onder de detectielimiet
  • anti-HBV-behandeling ontvangen Opmerking: HBV-testen voor diagnose is niet vereist voor deelname aan de studie. Bepaling van bekende actieve HBV-infectie is gebaseerd op medische geschiedenis.
• Patiënten met bekende chronische hepatitis C-virus (HCV)-infectie komen in aanmerking als ze ondetecteerbaar HCV-RNA hebben door PCR Opmerking: HCV-testen voor diagnose is niet vereist voor deelname aan de studie. Bepaling van bekende chronische HCV-infectie is gebaseerd op medische geschiedenis. Ontvangst van anti-HCV-medicatie heeft geen invloed op studiegeschiktheid.
• Patiënten met HIV of hepatitis moeten langdurige zorg hebben opgezet bij een gekwalificeerde specialist (bijv. infectieziekten of hepatoloog).

Opmerking: op het moment van inschrijving moet de specialist die langdurige zorg verleent, zijn gedocumenteerd in de bronmedische dossiers.

- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve serum beta-Human Chorionic Gonadotropin (hCG) hebben bij screening. WOCBP worden gedefinieerd als vrouwen die vruchtbaar zijn na de menarche tot ze postmenopauzaal worden, tenzij permanent steriel. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie.

Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale vervangingstherapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende om het optreden van een postmenopauzale toestand te bepalen. De bovenstaande definities zijn volgens de Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)-richtlijn20.

- WOCBP moeten tijdens de gehele proef en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling zeer effectieve anticonceptie toepassen. Zeer effectieve anticonceptiemaatregelen omvatten het volgende:

• Stabiel gebruik van gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie of alleen progestageenhormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar) geassocieerd met remming van ovulatie, gestart 8 weken voor de screening serum beta-hCG-test
• Intra-uterien apparaat (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Gevasectomiseerde partner, mits de mannelijke gesteriliseerde partner de enige mannelijke seksuele partner is van de WOCBP-studiedeelnemer en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure heeft verkregen
• Seksuele onthouding, gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studiegeneesmiddelen, indien door de behandelend onderzoeker beoordeeld als betrouwbaar in relatie tot de duur van de vereiste anticonceptie (tot 18 maanden) en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.

Opmerking: periodieke onthouding (kalender, symptothermale, post-ovulatiemethoden), terugtrekking, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe methode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

• WOCBP moeten ermee instemmen geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor doeleinden van geassisteerde voortplanting tijdens de gehele proef en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling

• Mannelijke studiedeelnemers met WOCBP-partners moeten condooms gebruiken tijdens de gehele proef en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling, tenzij ze zijn gesteriliseerd of seksuele onthouding beoefenen.

  • Gesteriliseerde studiedeelnemers moeten een medische beoordeling van chirurgisch succes voor de procedure hebben ontvangen.
  • Seksuele onthouding, gedefinieerd als zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de gehele risicoperiode geassocieerd met de studiegeneesmiddelen, moet door de behandelend onderzoeker worden beoordeeld als betrouwbaar in relatie tot de duur van de vereiste anticonceptie (tot 18 maanden) en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer.
• Mannelijke studiedeelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens de gehele proef en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling

Exclusiecriteria:

• Elke geschiedenis van invasieve maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve het volgende:

  • adequate behandeling van basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ van de borst, laaggradig endometriumcarcinoom of in situ baarmoederhalskanker,
  • gelokaliseerde prostaatkanker onder actieve surveillance of gonadotropine-vrijmakend hormoon (GNRH)-therapie
  • behandelend arts bepaalt dat eerdere kanker adequaat is behandeld met hoge kans op genezing (zoals gedocumenteerd in medisch dossier)
• Aanwezigheid van extrahepatische ziekte Opmerking: niet-meetbare (<1 centimeter (cm)) laesies buiten de lever zijn acceptabel als ze geen belemmering vormen voor Y90-behandeling volgens de normen van de behandelende instelling
• Ontvangst van meer dan 1 eerdere embolisatie (TACE of Y90) behandeling/procedure
• Porta veneuze trombose (PVT) Vp3 of Vp4
• Ongereguleerde intercurrente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie (behalve virale hepatitis), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, cardiale aritmie of myocarditis
• Huidige inschrijving in enige andere onderzoekende therapeutische geneesmiddelenstudie
• Momenteel borstvoeding gevend
• Ontvanger van een orgaantransplantatie, inclusief allogene beenmergtransplantatie
• Eerdere systemische therapie voor HCC

• Aanhoudende of recente (binnen 2 jaar) auto-immuunziekte, behalve het volgende:

  • Vitiligo
  • Alopecia
  • Ziekte van Hashimoto
  • Coeliakie gecontroleerd door dieet
  • Chronische huidaandoeningen die geen systemische therapie vereisen
  • Kinderastma dat is opgelost
  • Residuele hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist

• Gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, behalve het volgende:

  • inclusief topische, geïnhaleerde, lokale injectie of intranasale steroïden
  • systemische steroïden in doses van ≤10 mg/dag prednison (equivalent)
  • steroïden voor premedicatie
• TnT of troponine I TnI ≥ 2 × ULN bij baseline
• Geschiedenis of huidig bewijs van significante (CTCAE graad ≥2) lokale of systemische infectie (bijv. cellulitis, pneumonie, septicemie) die systemische antibioticabehandeling vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling
• Actieve infectie die behandeling vereist (behalve HIV/hepatitis zoals vermeld in inclusiecriteria)
• Diagnose van immunodeficiëntie die gerelateerd is aan, of resulteert in, chronische infectie (behalve HIV/hepatitis zoals vermeld in inclusiecriteria) of gerelateerd is aan orgaan- of allogene beenmergtransplantatie
• Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen
• Ontvangen van een levend vaccin binnen 30 dagen vóór de geplande start van de studiemedicatie. Merk op dat dit van toepassing is op levende of levend verzwakte vaccinatie met replicatiepotentieel
• Eerdere geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis