Cemiplimab +/- Fianlimab po Y90 radioembolizaci u pacientů s hepatocelulárním karcinomem (CLeAR)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza hepatocelulárního karcinomu (HCC) v játrech pomocí radiologického zobrazení nebo histologie
• Způsobilost pro léčbu yttriem-90 (Y90) podle následující definice:

Pacienti musí mít prahovou dávku pro plíce pro Y90 skleněné mikrokuličky 30 Gy (≤ 30 Gy na léčbu pro sklo) a odhadovaný objem budoucího jaterního zbytku (FLRV) ≥ 30 % celkového objemu jater

• Věk ≥ 18 let
• Onemocnění v játrech měřitelné pomocí upravených kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Skóre Child-Pughovy stupnice A-B7

• Nezpůsobilí pro (podle praxe ošetřující instituce) nebo odmítli následující léčby:

  • chirurgickou resekci
  • okamžitou transplantaci jater
  • termální ablaci
• Výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Troponin (TnT a TnI) ≤ 1 × horní hranice normy (ULN) při vstupu Poznámka: Pacienti s hladinami TnT nebo TnI mezi >1 až 2 × ULN jsou povoleni, pokud opakované hladiny do 24 hodin jsou ≤ 1 × ULN. Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI >1 až 2 × ULN do 24 hodin, může subjekt podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen pro léčbu výzkumníkem na základě lékařského úsudku v nejlepším zájmu pacienta.
• Alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 × ULN
• Alanin transamináza (ALT) ≤ 5 × ULN
• Klírens kreatininu > 30 ml/min (skutečný nebo vypočítaný podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Bilirubin ≤ 2 miligramy/decilitr (mg/dl) Výjimka: Pokud má pacient dokumentovaný Gilbertův syndrom a celkový bilirubin je ≥ 2 mg/dl, požadavek na celkový bilirubin může být prominut za předpokladu, že přímý bilirubin je v normálních mezích (WNL)

• Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud jsou splněny následující podmínky:

  • HIV je dobře kontrolován bez komplikací souvisejících s AIDS
  • nedetekovatelná virová nálož
  • počet CD4+ T-lymfocytů (T-buněk) nad 350 buněk/mikrolitr (μl) Poznámka: Testování na HIV není pro účast ve studii vyžadováno.

• Pacienti se známou aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí, pokud jsou splněny následující podmínky:

  • serumová HBV DNA polymerázová řetězová reakce (PCR) pod limitem detekce
  • užívání anti-HBV léčby Poznámka: Testování na HBV pro diagnózu není pro vstup do studie vyžadováno. Stanovení známé aktivní infekce HBV je založeno na anamnéze.
• Pacienti se známou chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou HCV RNA pomocí PCR Poznámka: Testování na HCV pro diagnózu není pro vstup do studie vyžadováno. Stanovení známé chronické infekce HCV je založeno na anamnéze. Užívání anti-HCV léků nemá vliv na způsobilost pro studii.
• Pacienti s HIV nebo hepatitidou musí mít zavedenou dlouhodobou péči s kvalifikovaným specialistou (např. infekční choroby nebo hepatologem).

Poznámka: v době zařazení musí být specialista poskytující dlouhodobou péči dokumentován v původním zdravotním záznamu.

- Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít při screeningu negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin (hCG) WOCBP jsou definovány jako ženy plodné od menarché do menopauzy, pokud nejsou trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii.

Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen nepoužívajících hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Nicméně, při absenci 12 měsíců amenorey, jediné měření FSH je nedostatečné k určení výskytu postmenopauzálního stavu. Výše uvedené definice jsou v souladu s pokyny Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)20.

- WOCBP jsou povinny používat vysoce účinnou antikoncepci po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Vysoce účinná antikoncepční opatření zahrnují následující:

• Stabilní užívání kombinované (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce nebo pouze progestogenní hormonální antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovatelná) spojené s inhibicí ovulace zahájené 8 týdnů před screeningovým testem sérového beta-hCG
• Intrauterinní tělísko (IUD); intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Vazektomizovaný partner, za předpokladu, že mužský vazektomizovaný partner je jediným mužským sexuálním partnerem účastnice studie WOCBP a že vazektomizovaný partner získal lékařské posouzení chirurgického úspěchu zákroku
• Sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními léky, pokud je léčebným výzkumníkem hodnocena jako spolehlivá ve vztahu k délce požadované antikoncepce (až 18 měsíců) a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

Poznámka: periodická abstinence (kalendářní, symptotermální, postovulační metody), přerušovaná soulož, pouze spermicidy a metoda laktace amenorey nejsou přijatelné metody antikoncepce.

• WOCBP se musí zavázat, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely asistované reprodukce po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

• Mužští účastníci studie s partnery WOCBP jsou povinni používat kondomy po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, pokud nejsou vazektomizováni nebo nepraktikují sexuální abstinenci.

  • Vazektomizovaní účastníci studie musí mít lékařské posouzení chirurgického úspěchu zákroku.
  • Sexuální abstinence, definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními léky, musí být léčebným výzkumníkem hodnocena jako spolehlivá ve vztahu k délce požadované antikoncepce (až 18 měsíců) a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.
• Mužští účastníci studie se musí zavázat, že nebudou darovat spermie po celou dobu studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby

Kritéria pro vyloučení:

• Jakákoli anamnéza invazivního maligního onemocnění v posledních 3 letech, kromě následujícího:

  • adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty, duktálního karcinomu in situ prsu, nízkého stupně endometriálního karcinomu nebo karcinomu in situ děložního čípku,
  • lokalizovaného karcinomu prostaty pod aktivním sledováním nebo gonadotropin uvolňující hormon (GNRH) terapii
  • ošetřující lékař určí, že předchozí rakovina byla adekvátně léčena s vysokou pravděpodobností vyléčení (jak je dokumentováno v lékařském záznamu)
• Přítomnost extrahepatického onemocnění Poznámka: neměřitelné (<1 centimetr (cm)) léze mimo játra jsou přijatelné, pokud nepředstavují překážku pro Y90 léčbu podle standardů ošetřující instituce
• Přijetí více než 1 předchozí embolizační (TACE nebo Y90) léčby/zákroku
• Trombóza portální žíly (PVT) Vp3 nebo Vp4
• Nekontrolovaná současná onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci (kromě virové hepatitidy), symptomatické kongestivní srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo myokarditidu
• Současné zařazení do jakékoli jiné výzkumné studie léčiv
• Aktuálně kojící
• Příjemce transplantace orgánu, včetně alogenní transplantace kostní dřeně
• Předchozí systémová terapie pro HCC

• Probíhající nebo nedávné (do 2 let) autoimunitní onemocnění kromě následujícího:

  • Vitiligo
  • Alopecie
  • Hashimotova tyreoiditida
  • Celiakie kontrolovaná dietou
  • Chronické kožní stavy, které nevyžadují systémovou terapii
  • Dětské astma, které se vyřešilo
  • Reziduální hypotyreóza, která vyžaduje pouze hormonální substituci

• Použití imunosupresivní medikace do 14 dnů před první dávkou studijní léčby, kromě následujícího:

  • zahrnují topické, inhalační, lokální injekce nebo intranazální steroidy
  • systémové steroidy v dávkách ≤ 10 mg/den prednizonu (ekvivalent)
  • steroidy pro premedikaci
• TnT nebo troponin I TnI ≥ 2 × ULN při vstupu
• Anamnéza nebo současný důkaz významné (CTCAE stupeň ≥ 2) lokální nebo systémové infekce (např. celulitida, pneumonie, septikémie) vyžadující systémovou antibiotickou léčbu do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
• Aktivní infekce vyžadující léčbu (kromě HIV/hepatitidy uvedených v kritériích pro zařazení)
• Diagnóza imunodeficience, která souvisí s chronickou infekcí (kromě HIV/hepatitidy uvedených v kritériích pro zařazení) nebo souvisí s transplantací orgánu nebo alogenní kostní dřeně
• Známá přecitlivělost na účinné látky nebo na kteroukoli z pomocných látek
• Obdržení živé vakcíny do 30 dnů před plánovaným zahájením studijní medikace. Poznámka: to platí pro živé nebo živé atenuované očkování s replikačním potenciálem
• Předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy