Cemiplimab +/- Fianlimab efter Y90-radioembolisering hos patienter med hepatocellulært karcinom (CLeAR)

Inklusionskriterier:

• Diagnose af hepatocellular carcinoma (HCC) i leveren ved radiografisk billeddannelse eller histologi
• Egnet til yttrium-90 (Y90)-behandling efter følgende definition:

Patienter skal have en lunge-dosisgrænse for Y90-glasmikrokugler på 30 Gy (≤ 30 Gy pr. behandling for glas) og et estimeret fremtidigt leverrestvolumen (FLRV) ≥ 30 % af hele leverens volumen

• Alder ≥ 18 år
• Sygdom i leveren målebar ved modificerede Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST)
• Child Pugh Scale Score A-B7

• Ikke egnet til (ifølge behandlingsinstitutionens praksis) eller har afvist følgende behandlinger:

  • kirurgisk resektion
  • umiddelbar levertransplantation
  • termisk ablation
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ≤ 2
• Troponin (TnT og TnI) ≤ 1 × øvre normalgrænse (ULN) ved baseline Bemærk: Patienter med TnT- eller TnI-niveauer mellem >1 til 2 × ULN er tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1 × ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er >1 til 2 × ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en kardiologisk evaluering og blive overvejet til behandling af undersøgeren baseret på den medicinske vurdering i patientens bedste interesse.
• Alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN
• Aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN
• Alanintransaminase (ALT) ≤ 5 × ULN
• Kreatininclearance > 30 ml/min (faktisk eller beregnet efter Cockcroft-Gault-formlen)
• Bilirubin ≤ 2 milligram/deciliter (mg/dL) Undtagelse: Hvis en patient har dokumenteret Gilberts syndrom og et totalt bilirubin er ≥ 2 mg/dL, kan kravet til totalt bilirubin fraviges, forudsat at direkte bilirubin er inden for normale grænser (WNL)

• Patienter med kendt human immundefektvirus (hiv)-infektion er berettigede, hvis følgende betingelser er opfyldt:

  • hiv er velkontrolleret uden aids-relaterede komplikationer
  • ikke påviselig viral belastning
  • CD4+ T-lymfocytantal (T-celle) over 350 celler/mikroliter (μL) Bemærk: Hiv-testning er ikke påkrævet for studiedeltagelse.

• Patienter med kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion er berettigede, hvis følgende betingelser er opfyldt:

  • serum HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) polymerasekædereaktion (PCR) under detektionsgrænsen
  • modtager anti-HBV-behandling Bemærk: HBV-testning til diagnose er ikke påkrævet for studieindgang. Fastlæggelse af kendt aktiv HBV-infektion er baseret på medicinsk historie.
• Patienter med kendt kronisk hepatitis C-virus (HCV)-infektion er berettigede, hvis de har ikke-påviselig HCV-RNA ved PCR Bemærk: HCV-testning til diagnose er ikke påkrævet for studieindgang. Fastlæggelse af kendt kronisk HCV-infektion er baseret på medicinsk historie. Modtagelse af anti-HCV-medicin har ingen betydning for studieberettigelse.
• Patienter med hiv eller hepatitis skal have etableret længdesnittspleje med en kvalificeret specialist (f.eks. infektionsmedicinsk eller hepatolog).

Bemærk: på tilmeldings tidspunkt skal specialisten, der leverer længdesnittspleje, være dokumenteret i kildejournalen.

- Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have et negativt serum beta-human choriongonadotropin (hCG) ved screening. WOCBP defineres som kvinder, der er fertile efter menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de er permanent sterile. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH)-niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormon-substitutionsbehandling. Men i fravær af 12 måneders amenorré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig til at fastslå forekomsten af en postmenopausal tilstand. Ovenstående definitioner er i henhold til Clinical Trials Facilitation Group (CTFG)-vejledning20.

- WOCBP skal praktisere meget effektiv prævention under hele forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin. Meget effektive præventionsmetoder inkluderer følgende:

• Stabil brug af kombineret (østrogen- og progestogenholdig) hormonprævention eller progestogen-only hormonprævention (oral, injicerbar eller implanterbar) associeret med hæmning af ægløsning påbegyndt 8 uger før screening serum beta-hCG-testen
• Spiral (IUD); intrauterint hormonfrigivende system (IUS)
• Vasektomeret partner, forudsat at den mandlige vasektomerede partner er den eneste mandlige seksuelle partner af WOCBP-studiedeltageren, og at den vasektomerede partner har fået en medicinsk vurdering af kirurgisk succes for proceduren
• Seksuel afholdenhed, defineret som afholdenhed fra heteroseksuel samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med studielægemidlerne, hvis vurderet af behandlende undersøger til at være pålidelig i forhold til den krævede præventionsperiode (op til 18 måneder) og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.

Bemærk: periodisk afholdenhed (kalender-, symptotermisk, postovulationsmetoder), coitus interruptus, kun spermiedræbende midler og laktationsamenorré-metode er ikke acceptable præventionsmetoder.

• WOCBP skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til formål med assisteret reproduktion under hele forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin

• Mandlige studiedeltagere med WOCBP-partnere skal bruge kondomer under hele forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin, medmindre de er vasektomerede eller praktiserer seksuel afholdenhed.

  • Vasektomerede studiedeltagere skal have fået en medicinsk vurdering af kirurgisk succes for proceduren.
  • Seksuel afholdenhed, defineret som afholdenhed fra heteroseksuel samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med studielægemidlerne, skal vurderes af behandlende undersøger til at være pålidelig i forhold til den krævede præventionsperiode (op til 18 måneder) og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil.
• Mandlige studiedeltagere skal acceptere ikke at donere sæd under hele forsøget og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin

Eksklusionskriterier:

• Enhver historie med invasiv malignitet inden for de sidste 3 år, undtagen følgende:

  • tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatakræft, brystkanalkarcinom in situ, lavgradigt endometriecarcinom eller cervikalkræft in situ,
  • lokaliseret prostatakræft under aktiv overvågning eller gonadotropinfrigørende hormon (GNRH)-behandling
  • behandlende læge vurderer, at tidligere kræft er tilstrækkeligt behandlet med høj sandsynlighed for helbredelse (som dokumenteret i journalen)
• Tilstedeværelse af ekstrahepatisk sygdom Bemærk: ikke-målelige (<1 centimeter (cm)) læsioner uden for leveren er acceptable, hvis de ikke udgør en hindring for Y90-behandling ifølge behandlingsinstitutionens standarder
• Modtagelse af mere end 1 tidligere embolisations- (TACE eller Y90) behandling/procedure
• Portvene-trombose (PVT) Vp3 eller Vp4
• Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (undtagen viral hepatitis), symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller myokarditis
• Nuværende tilmelding til ethvert andet undersøgende terapeutisk lægemiddelstudie
• Ammer i øjeblikket
• Modtager af en organtransplantation, inklusive knoglemarv allogen transplantation
• Tidligere systemisk behandling for HCC

• Igangværende eller nylig (inden for 2 år) autoimmun sygdom undtagen følgende:

  • Vitiligo
  • Alopeci
  • Hashimotos thyroiditis
  • Cøliaki kontrolleret med diæt
  • Kroniske hudtilstande, der ikke kræver systemisk behandling
  • Barndomsastma, der er aftaget
  • Residual hypotyreose, der kun kræver hormon-substitutionsbehandling

• Brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før første dosis af studiemedicin, undtagen følgende:

  • inkluderer topikale, inhalerede, lokale injektioner eller intranasale steroider
  • systemiske steroider i doser af ≤ 10 mg/dag af prednison (ækvivalent)
  • steroider til premedicinering
• TnT eller troponin I TnI ≥ 2 × ULN ved baseline
• Historie eller nuværende tegn på signifikant (CTCAE grad ≥ 2) lokal eller systemisk infektion (f.eks. cellulitis, pneumoni, septikæmi), der kræver systemisk antibiotikabehandling inden for 2 uger før første dosis af studiemedicin
• Aktiv infektion, der kræver behandling (undtagen hiv/hepatitis som nævnt i inklusionskriterier)
• Diagnose af immundefekt, der er relateret til, eller resulterer i, kronisk infektion (undtagen hiv/hepatitis som nævnt i inklusionskriterier) eller er relateret til organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation
• Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for noget af hjælpestoffet
• Modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før planlagt start af studiemedicin. Bemærk, at dette gælder levende eller levende svækket vaccination med replikeringspotentiale
• Tidligere historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis