FOLFOX-kemoterapi kombinerat med fruquintinib och serplulimab som första linjens konverteringsterapi för initialt icke-resekabel pMMR/MSS-kolorektalcancer

1.1 Översikt av kolorektal cancer Kolorektal cancer (CRC) är den tredje vanligaste maligniteten globalt och en ledande orsak till cancerrelaterad dödlighet. I Kina fortsätter incidensen och dödligheten för CRC att öka, med en hög andel patienter som diagnosticeras i avancerade stadier. Även om radikal kirurgi förblir hörnstenen i kurativ behandling, har många patienter oresekabel sjukdom, och långtidsöverlevnaden förblir dålig.

Immuncheckpoint-hämmare som riktar sig mot PD-1/PD-L1 har revolutionerat cancerterapin; deras fördel i CRC är dock i hög grad begränsad till dMMR/MSI-H tumörer, som endast utgör 10–15 % av fallen. Majoriteten av CRC-patienter med pMMR/MSS sjukdom har liten nytta av immunterapi ensam.

1.2 Konverteringsterapi i kolorektal cancer Konverteringsterapi syftar till att nedgradera initialt oresekabla tumörer genom systemisk behandling, vilket möjliggör kirurgisk resektion. I metastatisk CRC kan lyckad konvertering följt av radikal resektion avsevärt förbättra långtidsöverlevnaden, med 5-årsöverlevnadsfrekvenser upp till 30–50 % hos utvalda patienter.

1.3 Immunterapi och målinriktad terapi i pMMR/MSS CRC pMMR/MSS tumörer anses vara "kalla tumörer" med låg tumörmutationsbörda och begränsad immuncellinfiltration. Flera studier har visat minimal effekt av PD-1-hämmare ensamma i denna population. Kombinationsstrategier som inkluderar kemoterapi och anti-angiogena medel kan förstärka immunsvaret och förbättra utfall.

1.4 Serplulimab Serplulimab är ett helt humaniserat anti-PD-1 IgG4-monoklonalt antikropp med hög affinitet, långsam dissociation, låg immunogenicitet och gynnsamma säkerhetsegenskaper. Det har godkänts i Kina för flera indikationer inklusive lungcancer och esofageal skivepitelcancer, med påvisade överlevnadsfördelar.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib är en högt selektiv småmolekylär VEGFR-hämmare som riktar sig mot VEGFR-1, -2 och -3. Det hämmar tumörangiogenes med hög potens och hanterbar toxicitet. Fruquintinib har godkänts för metastatisk kolorektal cancer som är refraktär mot standardterapier.

1.6 Rational för denna studie Baserat på stark preklinisk och klinisk evidens som stöder de synergistiska effekterna av immunterapi, anti-angiogen terapi och kemoterapi, är denna studie den första att undersöka serplulimab kombinerat med fruquintinib och FOLFOX-kemoterapi som första linjens konverteringsterapi i pMMR/MSS kolorektal cancer.