FOLFOX-kemoterapi kombineret med Fruquintinib og Serplulimab som første-linje konverteringsbehandling for oprindeligt ikke-resektabel pMMR/MSS tyktarmskræft

1.1 Oversigt over tyk- og endetarmskræft Tyk- og endetarmskræft (CRC) er den tredje mest almindelige ondartede svulst på verdensplan og en førende årsag til kræftrelateret dødelighed. I Kina fortsætter incidensen og dødeligheden af CRC med at stige, med en høj andel af patienter diagnosticeret i fremskredne stadier. Selvom radikal kirurgi forbliver hjørnestenen i kurativ behandling, præsenterer mange patienter sig med uoperabel sygdom, og langsigtet overlevelse forbliver dårlig.

Immuncheckpoint-hæmmere rettet mod PD-1/PD-L1 har transformeret kræftbehandlingen; dog er deres fordel ved CRC stort set begrænset til dMMR/MSI-H-tumorer, som kun udgør 10-15 % af tilfældene. Størstedelen af CRC-patienter med pMMR/MSS-sygdom får ringe fordel af immunterapi alene.

1.2 Konverteringsterapi ved tyk- og endetarmskræft Konverteringsterapi har til formål at nedgradere oprindeligt uoperable tumorer gennem systemisk behandling, hvilket muliggør kirurgisk resektion. Ved metastatisk CRC kan vellykket konvertering efterfulgt af radikal resektion betydeligt forbedre langsigtet overlevelse, med 5-års overlevelsesrater på op til 30-50 % hos udvalgte patienter.

1.3 Immunterapi og målrettet terapi ved pMMR/MSS CRC pMMR/MSS-tumorer betragtes som "kolde tumorer" med lav tumor mutationsbyrde og begrænset immuncelletiltrængning. Flere forsøg har vist minimal effektivitet af PD-1-hæmmere alene i denne population. Kombinationsstrategier, der inkorporerer kemoterapi og anti-angiogene midler, kan forbedre immunresponsen og forbedre resultaterne.

1.4 Serplulimab Serplulimab er et fuldt humaniseret anti-PD-1 IgG4-monoklonalt antistof med høj affinitet, langsom dissociation, lav immunogenicitet og gunstige sikkerhedsegenskaber. Det er blevet godkendt i Kina til flere indikationer inklusive lungekræft og pladecellekræft i spiserøret, med påviste overlevelsesfordele.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib er en højselektiv lillemolekylær VEGFR-hæmmer rettet mod VEGFR-1, -2 og -3. Det hæmmer tumorangiogenese med høj styrke og håndterbar toksicitet. Fruquintinib er blevet godkendt til metastatisk tyk- og endetarmskræft refraktær over for standardterapier.

1.6 Begrundelse for dette studie Baseret på stærk præklinisk og klinisk evidens, der understøtter de synergistiske effekter af immunterapi, anti-angiogen terapi og kemoterapi, er dette studie det første til at undersøge serplulimab kombineret med fruquintinib og FOLFOX-kemoterapi som førstelinje konverteringsterapi ved pMMR/MSS tyk- og endetarmskræft.