Chemioterapia FOLFOX combinata con Fruquintinib e Serplulimab come terapia di conversione di prima linea per carcinoma colorettale inizialmente non resecabile pMMR/MSS

1.1 Panoramica del Cancro del Colon-Retto Il cancro del colon-retto (CRC) è la terza neoplasia maligna più comune a livello mondiale e una delle principali cause di mortalità correlata al cancro. In Cina, l'incidenza e la mortalità del CRC continuano ad aumentare, con un'elevata percentuale di pazienti diagnosticati in stadi avanzati. Sebbene la chirurgia radicale rimanga la pietra angolare del trattamento curativo, molti pazienti presentano una malattia non resecabile e la sopravvivenza a lungo termine rimane scarsa.

Gli inibitori dei checkpoint immunitari mirati a PD-1/PD-L1 hanno rivoluzionato la terapia del cancro; tuttavia, il loro beneficio nel CRC è largamente limitato ai tumori dMMR/MSI-H, che rappresentano solo il 10-15% dei casi. La maggior parte dei pazienti con CRC con malattia pMMR/MSS trae scarso beneficio dall'immunoterapia da sola.

1.2 Terapia di Conversione nel Cancro del Colon-Retto La terapia di conversione mira a ridurre lo stadio di tumori inizialmente non resecabili attraverso un trattamento sistemico, consentendo la resezione chirurgica. Nel CRC metastatico, una conversione di successo seguita da resezione radicale può migliorare significativamente la sopravvivenza a lungo termine, con tassi di sopravvivenza a 5 anni che raggiungono il 30-50% in pazienti selezionati.

1.3 Immunoterapia e Terapia Mirata nel CRC pMMR/MSS I tumori pMMR/MSS sono considerati "tumori freddi" con basso carico mutazionale tumorale e limitata infiltrazione di cellule immunitarie. Numerosi studi hanno dimostrato un'efficacia minima degli inibitori di PD-1 da soli in questa popolazione. Strategie di combinazione che includono chemioterapia e agenti anti-angiogenici possono potenziare la risposta immunitaria e migliorare gli esiti.

1.4 Serplulimab Il serplulimab è un anticorpo monoclonale anti-PD-1 IgG4 completamente umanizzato con elevata affinità, dissociazione lenta, bassa immunogenicità e caratteristiche di sicurezza favorevoli. È stato approvato in Cina per multiple indicazioni, incluso il cancro del polmone e il carcinoma a cellule squamose dell'esofago, con dimostrati benefici in termini di sopravvivenza.

1.5 Fruquintinib Il fruquintinib è un inibitore altamente selettivo delle VEGFR, una piccola molecola che agisce su VEGFR-1, -2 e -3. Inibisce l'angiogenesi tumorale con alta potenza e tossicità gestibile. Il fruquintinib è stato approvato per il cancro del colon-retto metastatico refrattario alle terapie standard.

1.6 Razionale di Questo Studio Basandosi su solide evidenze precliniche e cliniche che supportano gli effetti sinergici dell'immunoterapia, della terapia anti-angiogenica e della chemioterapia, questo studio è il primo a esplorare il serplulimab combinato con fruquintinib e chemioterapia FOLFOX come terapia di conversione di prima linea nel cancro del colon-retto pMMR/MSS.