FOLFOX chemoterapie v kombinaci s fruquintinibem a serplulimabem jako konverzní terapie první linie pro původně neoperovatelný pMMR/MSS kolorektální karcinom

1.1 Přehled kolorektálního karcinomu Kolorektální karcinom (CRC) je třetím nejčastějším maligním nádorem na světě a hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. V Číně výskyt a úmrtnost na CRC nadále rostou, přičemž vysoký podíl pacientů je diagnostikován v pokročilých stádiích. Přestože radikální chirurgie zůstává základem léčby s kurativním záměrem, mnoho pacientů má neresekovatelné onemocnění a dlouhodobé přežití zůstává špatné.

Inhibitory imunitních kontrolních bodů zaměřené na PD-1/PD-L1 změnily léčbu rakoviny; jejich přínos v CRC je však z velké části omezen na dMMR/MSI-H nádory, které tvoří pouze 10-15 % případů. Většina pacientů s CRC s onemocněním pMMR/MSS má z imunoterapie samotné malý prospěch.

1.2 Konverzní léčba u kolorektálního karcinomu Konverzní léčba si klade za cíl snížit stádium původně neresekovatelných nádorů systémovou léčbou, což umožní chirurgickou resekci. U metastatického CRC může úspěšná konverze následovaná radikální resekcí významně zlepšit dlouhodobé přežití, přičemž 5leté přežití dosahuje 30-50 % u vybraných pacientů.

1.3 Imunoterapie a cílená léčba u pMMR/MSS CRC Nádory pMMR/MSS jsou považovány za "studené nádory" s nízkou nádorovou mutační zátěží a omezenou infiltrací imunitních buněk. Četné studie prokázaly minimální účinnost inhibitorů PD-1 samotných v této populaci. Kombinační strategie zahrnující chemoterapii a antiangiogenní látky mohou posílit imunitní odpověď a zlepšit výsledky.

1.4 Serplulimab Serplulimab je plně humanizovaná protilátka anti-PD-1 IgG4 s vysokou afinitou, pomalou disociací, nízkou imunogenicitou a příznivými bezpečnostními charakteristikami. Byl schválen v Číně pro několik indikací včetně karcinomu plic a dlaždicobuněčného karcinomu jícnu, s prokázanými přínosy pro přežití.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib je vysoce selektivní malá molekula inhibitoru VEGFR, která cílí na VEGFR-1, -2 a -3. Inhibuje nádorovou angiogenezi s vysokou účinností a zvládnutelnou toxicitou. Fruquintinib byl schválen pro metastatický kolorektální karcinom refrakterní na standardní terapie.

1.6 Odůvodnění této studie Na základě silných preklinických a klinických důkazů podporujících synergické účinky imunoterapie, antiangiogenní léčby a chemoterapie je tato studie první, která zkoumá kombinaci serplulimabu s fruquintinibem a chemoterapií FOLFOX jako konverzní léčbu první linie u pMMR/MSS kolorektálního karcinomu.