FOLFOX-Chemotherapie kombiniert mit Fruquintinib und Serplulimab als First-Line-Konversionstherapie für initial nicht resektablen pMMR/MSS kolorektalen Krebs

1.1 Überblick über Darmkrebs Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste bösartige Erkrankung weltweit und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Sterblichkeit. In China steigen die Inzidenz und Mortalität von Darmkrebs weiter an, wobei ein hoher Anteil der Patienten in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird. Während die radikale Chirurgie nach wie vor der Eckpfeiler der kurativen Behandlung ist, weisen viele Patienten ein nicht resektables Karzinom auf, und die Langzeitüberlebensraten bleiben gering.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf PD-1/PD-L1 abzielen, haben die Krebstherapie revolutioniert; ihr Nutzen bei Darmkrebs beschränkt sich jedoch weitgehend auf dMMR/MSI-H-Tumoren, die nur 10–15 % der Fälle ausmachen. Die Mehrheit der Darmkrebspatienten mit pMMR/MSS-Erkrankung profitiert allein von der Immuntherapie kaum.

1.2 Konversionstherapie bei Darmkrebs Die Konversionstherapie zielt darauf ab, initial nicht resektable Tumoren durch systemische Behandlung zu verkleinern, um eine chirurgische Resektion zu ermöglichen. Bei metastasiertem Darmkrebs kann eine erfolgreiche Konversion mit anschließender radikaler Resektion die Langzeitüberlebensraten signifikant verbessern, wobei die 5-Jahres-Überlebensraten bei ausgewählten Patienten 30–50 % erreichen.

1.3 Immuntherapie und gezielte Therapie bei pMMR/MSS-Darmkrebs pMMR/MSS-Tumoren gelten als „kalte Tumoren“ mit geringer Tumor-Mutationslast und begrenzter Infiltration von Immunzellen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass PD-1-Inhibitoren allein in dieser Population nur minimale Wirksamkeit aufweisen. Kombinationsstrategien, die Chemotherapie und antiangiogene Wirkstoffe einschließen, könnten die Immunantwort verstärken und die Behandlungsergebnisse verbessern.

1.4 Serplulimab Serplulimab ist ein vollständig humanisierter anti-PD-1-IgG4-monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität, langsamer Dissoziation, geringer Immunogenität und günstigen Sicherheitseigenschaften. Er wurde in China für mehrere Indikationen, einschließlich Lungenkrebs und Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre, zugelassen und hat nachgewiesene Überlebensvorteile gezeigt.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib ist ein hochselektiver kleiner Molekül-VEGFR-Inhibitor, der auf VEGFR-1, -2 und -3 abzielt. Er hemmt die Tumorangiogenese mit hoher Potenz und beherrschbarer Toxizität. Fruquintinib wurde für metastasierten Darmkrebs zugelassen, der auf Standardtherapien nicht anspricht.

1.6 Begründung für diese Studie Basierend auf starken präklinischen und klinischen Belegen, die die synergistischen Effekte von Immuntherapie, antiangiogener Therapie und Chemotherapie unterstützen, ist diese Studie die erste, die Serplulimab in Kombination mit Fruquintinib und FOLFOX-Chemotherapie als Erstlinien-Konversionstherapie bei pMMR/MSS-Darmkrebs untersucht.