Quimioterapia FOLFOX combinada con Fruquintinib y Serplulimab como terapia de conversión de primera línea para cáncer colorrectal pMMR/MSS inicialmente irresecable

1.1 Visión general del cáncer colorrectal El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna más común en todo el mundo y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. En China, la incidencia y la mortalidad del CCR continúan aumentando, con una alta proporción de pacientes diagnosticados en estadios avanzados. Aunque la cirugía radical sigue siendo la piedra angular del tratamiento curativo, muchos pacientes presentan una enfermedad irresecable, y la supervivencia a largo plazo sigue siendo baja.

Los inhibidores de puntos de control inmunitario dirigidos contra PD-1/PD-L1 han transformado el tratamiento del cáncer; sin embargo, su beneficio en el CCR se limita en gran medida a los tumores dMMR/MSI-H, que representan solo el 10-15% de los casos. La mayoría de los pacientes con CCR con enfermedad pMMR/MSS obtienen poco beneficio de la inmunoterapia sola.

1.2 Terapia de conversión en cáncer colorrectal La terapia de conversión tiene como objetivo reducir el estadio de tumores inicialmente irresecables mediante tratamiento sistémico, permitiendo la resección quirúrgica. En el CCR metastásico, la conversión exitosa seguida de resección radical puede mejorar significativamente la supervivencia a largo plazo, con tasas de supervivencia a 5 años que alcanzan el 30-50% en pacientes seleccionados.

1.3 Inmunoterapia y terapia dirigida en CCR pMMR/MSS Los tumores pMMR/MSS se consideran "tumores fríos" con baja carga de mutaciones tumorales e infiltración limitada de células inmunitarias. Múltiples ensayos han mostrado una eficacia mínima de los inhibidores de PD-1 solos en esta población. Las estrategias de combinación que incorporan quimioterapia y agentes antiangiogénicos pueden potenciar la respuesta inmunitaria y mejorar los resultados.

1.4 Serplulimab El serplulimab es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 IgG4 completamente humanizado con alta afinidad, disociación lenta, baja inmunogenicidad y características de seguridad favorables. Ha sido aprobado en China para múltiples indicaciones, incluidos el cáncer de pulmón y el carcinoma de células escamosas de esófago, con beneficios de supervivencia demostrados.

1.5 Fruquintinib El fruquintinib es un inhibidor de VEGFR altamente selectivo de molécula pequeña dirigido a VEGFR-1, -2 y -3. Inhibe la angiogénesis tumoral con alta potencia y toxicidad manejable. El fruquintinib ha sido aprobado para el cáncer colorrectal metastásico refractario a terapias estándar.

1.6 Justificación de este estudio Basándose en sólida evidencia preclínica y clínica que respalda los efectos sinérgicos de la inmunoterapia, la terapia antiangiogénica y la quimioterapia, este estudio es el primero en explorar serplulimab combinado con fruquintinib y quimioterapia FOLFOX como terapia de conversión de primera línea en cáncer colorrectal pMMR/MSS.