Chemioterapia FOLFOX w połączeniu z frukwintynibem i serplulimabem jako terapia konwersyjna pierwszego rzutu w początkowo nieresekcyjnym raku jelita grubego pMMR/MSS

1.1 Przegląd raka jelita grubego Rak jelita grubego (CRC) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem złośliwym na świecie i główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami. W Chinach częstość występowania i śmiertelność z powodu raka jelita grubego nadal rosną, a wysoki odsetek pacjentów jest diagnozowany w zaawansowanych stadiach. Chociaż radykalna operacja pozostaje kamieniem węgielnym leczenia leczniczego, wielu pacjentów ma chorobę nieoperacyjną, a długoterminowe przeżycie pozostaje niskie.

Inhibitory punktów kontrolnych immunologicznych ukierunkowane na PD-1/PD-L1 zrewolucjonizowały terapię nowotworową; jednak ich korzyść w przypadku raka jelita grubego w dużej mierze ogranicza się do guzów dMMR/MSI-H, które stanowią tylko 10-15% przypadków. Większość pacjentów z rakiem jelita grubego z chorobą pMMR/MSS odnosi niewielkie korzyści z samej immunoterapii.

1.2 Terapia konwersyjna w raku jelita grubego Terapia konwersyjna ma na celu zmniejszenie zaawansowania początkowo nieoperacyjnych guzów poprzez leczenie systemowe, umożliwiając resekcję chirurgiczną. W przerzutowym raku jelita grubego udana konwersja, a następnie radykalna resekcja, może znacznie poprawić długoterminowe przeżycie, z 5-letnimi wskaźnikami przeżycia sięgającymi 30-50% u wybranych pacjentów.

1.3 Immunoterapia i terapia celowana w raku jelita grubego pMMR/MSS Guzy pMMR/MSS są uważane za "zimne guzy" o niskim obciążeniu mutacyjnym guza i ograniczonej infiltracji komórek odpornościowych. Wiele badań wykazało minimalną skuteczność samych inhibitorów PD-1 w tej populacji. Strategie kombinacyjne obejmujące chemioterapię i środki antyangiogenne mogą wzmocnić odpowiedź immunologiczną i poprawić wyniki.

1.4 Serplulimab Serplulimab jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG4 anty-PD-1 o wysokim powinowactwie, powolnym dysocjacji, niskiej immunogenności i korzystnych właściwościach bezpieczeństwa. Został zatwierdzony w Chinach do wielu wskazań, w tym raka płuca i płaskonabłonkowego raka przełyku, z wykazanymi korzyściami w zakresie przeżycia.

1.5 Frukwintynib Frukwintynib jest wysoce selektywnym małocząsteczkowym inhibitorem VEGFR ukierunkowanym na VEGFR-1, -2 i -3. Hamuje angiogenezę guza z dużą siłą działania i toksycznością, którą można kontrolować. Frukwintynib został zatwierdzony do leczenia przerzutowego raka jelita grubego opornego na standardowe terapie.

1.6 Uzasadnienie tego badania Na podstawie silnych dowodów przedklinicznych i klinicznych potwierdzających synergistyczne działanie immunoterapii, terapii antyangiogennej i chemioterapii, to badanie jako pierwsze bada serplulimab w połączeniu z frukwintynibem i chemioterapią FOLFOX jako pierwszoliniową terapię konwersyjną w raku jelita grubego pMMR/MSS.