Quimioterapia FOLFOX Combinada com Fruquintinib e Serplulimab como Terapia de Conversão de Primeira Linha para Cancro Colorretal pMMR/MSS Inicialmente Não Ressecável

1.1 Visão Geral do Cancro Colorretal O cancro colorretal (CRC) é a terceira neoplasia maligna mais comum em todo o mundo e uma das principais causas de mortalidade relacionada com o cancro. Na China, a incidência e mortalidade do CRC continuam a aumentar, com uma elevada proporção de doentes diagnosticados em fases avançadas. Embora a cirurgia radical continue a ser a pedra angular do tratamento curativo, muitos doentes apresentam doença irressecável e a sobrevivência a longo prazo permanece baixa.

Os inibidores dos pontos de verificação imunitária que visam PD-1/PD-L1 transformaram a terapia do cancro; no entanto, o seu benefício no CRC está largamente confinado a tumores dMMR/MSI-H, que representam apenas 10-15% dos casos. A maioria dos doentes com CRC com doença pMMR/MSS obtém pouco benefício com a imunoterapia isoladamente.

1.2 Terapia de Conversão no Cancro Colorretal A terapia de conversão visa reduzir o estadio de tumores inicialmente irressecáveis através de tratamento sistémico, permitindo a ressecção cirúrgica. No CRC metastático, a conversão bem-sucedida seguida de ressecção radical pode melhorar significativamente a sobrevivência a longo prazo, com taxas de sobrevivência a 5 anos a atingir 30-50% em doentes selecionados.

1.3 Imunoterapia e Terapia Dirigida no CRC pMMR/MSS Os tumores pMMR/MSS são considerados "tumores frios" com baixa carga mutacional tumoral e infiltração limitada de células imunitárias. Vários ensaios mostraram eficácia mínima dos inibidores de PD-1 isoladamente nesta população. Estratégias de combinação que incorporem quimioterapia e agentes antiangiogénicos podem potenciar a resposta imunitária e melhorar os resultados.

1.4 Serplulimab O serplulimab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 IgG4 totalmente humanizado com alta afinidade, dissociação lenta, baixa imunogenicidade e características de segurança favoráveis. Foi aprovado na China para várias indicações, incluindo cancro do pulmão e carcinoma de células escamosas do esófago, com benefícios de sobrevivência demonstrados.

1.5 Fruquintinib O fruquintinib é um inibidor de VEGFR altamente seletivo, uma pequena molécula que visa VEGFR-1, -2 e -3. Inibe a angiogénese tumoral com alta potência e toxicidade controlável. O fruquintinib foi aprovado para o cancro colorretal metastático refratário a terapias padrão.

1.6 Fundamentação para Este Estudo Com base em fortes evidências pré-clínicas e clínicas que apoiam os efeitos sinérgicos da imunoterapia, terapia antiangiogénica e quimioterapia, este estudo é o primeiro a explorar a combinação de serplulimab com fruquintinib e quimioterapia FOLFOX como terapia de conversão de primeira linha no cancro colorretal pMMR/MSS.