FOLFOX-chemotherapie gecombineerd met fruquintinib en serplulimab als eerstelijns conversietherapie voor initieel niet-resectabel pMMR/MSS colorectaal carcinoom

1.1 Overzicht van colorectale kanker Colorectale kanker (CRC) is wereldwijd de derde meest voorkomende maligniteit en een belangrijke oorzaak van kankersterfte. In China blijven de incidentie en sterfte van CRC stijgen, waarbij een hoog percentage patiënten in gevorderde stadia wordt gediagnosticeerd. Hoewel radicale chirurgie de hoeksteen blijft van curatieve behandeling, presenteren veel patiënten zich met onopereerbare ziekte, en de langetermijnoverleving blijft slecht.

Immunologische checkpointremmers gericht op PD-1/PD-L1 hebben de kankertherapie getransformeerd; hun voordeel bij CRC is echter grotendeels beperkt tot dMMR/MSI-H-tumoren, die slechts 10-15% van de gevallen uitmaken. De meerderheid van de CRC-patiënten met pMMR/MSS-ziekte heeft weinig baat bij alleen immunotherapie.

1.2 Conversietherapie bij colorectale kanker Conversietherapie heeft als doel aanvankelijk onopereerbare tumoren te downstagen door systemische behandeling, waardoor chirurgische resectie mogelijk wordt. Bij gemetastaseerde CRC kan succesvolle conversie gevolgd door radicale resectie de langetermijnoverleving aanzienlijk verbeteren, met 5-jaarsoverlevingspercentages van 30-50% bij geselecteerde patiënten.

1.3 Immunotherapie en doelgerichte therapie bij pMMR/MSS CRC pMMR/MSS-tumoren worden beschouwd als "koude tumoren" met een lage tumor mutatiebelasting en beperkte immuuncelinfiltratie. Meerdere onderzoeken hebben minimale werkzaamheid aangetoond van PD-1-remmers alleen bij deze populatie. Combinatiestrategieën die chemotherapie en anti-angiogenese middelen omvatten, kunnen de immuunrespons versterken en de resultaten verbeteren.

1.4 Serplulimab Serplulimab is een volledig gehumaniseerde anti-PD-1 IgG4-monoklonaal antilichaam met hoge affiniteit, langzame dissociatie, lage immunogeniciteit en gunstige veiligheidskenmerken. Het is goedgekeurd in China voor meerdere indicaties, waaronder longkanker en plaveiseleelcarcinoom van de slokdarm, met aangetoonde overlevingsvoordelen.

1.5 Fruquintinib Fruquintinib is een zeer selectieve kleine molecuul VEGFR-remmer gericht op VEGFR-1, -2 en -3. Het remt tumorangiogenese met hoge potentie en beheersbare toxiciteit. Fruquintinib is goedgekeurd voor gemetastaseerde colorectale kanker die refractair is voor standaardtherapieën.

1.6 Reden voor deze studie Op basis van sterk preklinisch en klinisch bewijs dat de synergetische effecten ondersteunt van immunotherapie, anti-angiogenese therapie en chemotherapie, is deze studie de eerste die serplulimab gecombineerd met fruquintinib en FOLFOX-chemotherapie onderzoekt als eerstelijns conversietherapie bij pMMR/MSS colorectale kanker.