Химиотерапия FOLFOX в комбинации с фруквинтинибом и серплимабом в качестве терапии первой линии конверсии для изначально нерезектабельного pMMR/MSS колоректального рака

1.1 Обзор колоректального рака Колоректальный рак (КРР) является третьим по распространенности злокачественным новообразованием в мире и одной из основных причин смертности, связанной с раком. В Китае заболеваемость и смертность от КРР продолжают расти, при этом значительная доля пациентов диагностируется на поздних стадиях. Хотя радикальная хирургия остается краеугольным камнем радикального лечения, многие пациенты имеют нерезектабельное заболевание, а долгосрочная выживаемость остается низкой.

Ингибиторы иммунных контрольных точек, нацеленные на PD-1/PD-L1, изменили подход к лечению рака; однако их польза при КРР в основном ограничивается опухолями dMMR/MSI-H, которые составляют лишь 10-15% случаев. Большинство пациентов с КРР с заболеванием pMMR/MSS получают незначительную пользу от иммунотерапии в монорежиме.

1.2 Конверсионная терапия при колоректальном раке Конверсионная терапия направлена на снижение стадии изначально нерезектабельных опухолей с помощью системного лечения, что позволяет провести хирургическую резекцию. При метастатическом КРР успешная конверсия с последующей радикальной резекцией может значительно улучшить долгосрочную выживаемость, при этом 5-летняя выживаемость достигает 30-50% у отобранных пациентов.

1.3 Иммунотерапия и таргетная терапия при pMMR/MSS КРР Опухоли pMMR/MSS считаются «холодными опухолями» с низкой мутационной нагрузкой и ограниченной инфильтрацией иммунных клеток. Многочисленные исследования показали минимальную эффективность ингибиторов PD-1 в монорежиме у этой популяции. Комбинированные стратегии, включающие химиотерапию и антиангиогенные препараты, могут усилить иммунный ответ и улучшить исходы.

1.4 Серплимаб Серплимаб — полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против PD-1 с высоким сродством, медленной диссоциацией, низкой иммуногенностью и благоприятными характеристиками безопасности. Он был одобрен в Китае для нескольких показаний, включая рак легкого и плоскоклеточный рак пищевода, с доказанной пользой для выживаемости.

1.5 Фруквинтиниб Фруквинтиниб — высокоселективный низкомолекулярный ингибитор VEGFR, нацеленный на VEGFR-1, -2 и -3. Он ингибирует опухолевый ангиогенез с высокой эффективностью и управляемой токсичностью. Фруквинтиниб одобрен для лечения метастатического колоректального рака, рефрактерного к стандартной терапии.

1.6 Обоснование данного исследования Основываясь на убедительных доклинических и клинических данных, подтверждающих синергетические эффекты иммунотерапии, антиангиогенной терапии и химиотерапии, данное исследование является первым, в котором изучается комбинация серплимаба с фруквинтинибом и химиотерапией FOLFOX в качестве конверсионной терапии первой линии при pMMR/MSS колоректальном раке.