Lågdosstrålning för att öka känsligheten för Pucotenlimab plus CAPEOX vid pMMR-lokaliserad avancerad rektalcancer

Rektalcancer förblir en betydande global hälsosjukdom, med en högre risk för lokal återkomst och sämre prognos jämfört med tjocktarmscancer. Introduktionen av total mesorektal exstirpation (TME) har avsevärt minskat lokalåterfallsrisken, och införandet av perioperativ strålbehandling och cellgiftsbehandling har ytterligare förbättrat de onkologiska resultaten. Aktuella National Comprehensive Cancer Network (NCCN) riktlinjer rekommenderar preoperativ kemostrålbehandling följt av radikal kirurgi för patienter med stadium II-III lokalt avancerad rektalcancer. Under de senaste åren har total neoadjuvant terapi (TNT) framträtt som ett optimerat behandlingsparadigm, vilket ökar den patologiska kompletta responsfrekvensen (pCR) till cirka 20-40 %, och ännu högre i kombination med immunterapi. För patienter som uppnår en klinisk komplett respons (cCR) efter neoadjuvant terapi har en icke-operativ "watch-and-wait"-strategi visat sig vara säker och effektiv, vilket möjliggör organbevarande utan att äventyra långsiktiga onkologiska resultat. Dock får de flesta patienter med proficient mismatch repair (pMMR) eller mikrosatellitstabil (MSS) rektalcancer begränsad nytta av immuncheckpointblockad ensam. Prekliniska och kliniska bevis tyder på att strålbehandling, särskilt lågdosstrålbehandling (LDRT), kan förstärka antitumör immunresponser genom att modulera tumörmikromiljön och främja immunisering. Huruvida olika lågdosstrålbehandlingsregimer kan förstärka effekten av immunterapi kombinerad med cellgiftsbehandling i pMMR/MSS lokalt avancerad rektalcancer på olika sätt förblir okänt. För att besvara denna fråga är denna studie utformad som en prospektiv, öppen, randomiserad, parallellgrupps fas II klinisk prövning som utvärderar en lågdosstrålbehandlingssensibiliseringsstrategi kombinerad med en PD-1-antikropp (pucotenlimab) och CAPEOX-cellgiftsbehandling som neoadjuvant behandling. Behöriga deltagare med pMMR/MSS lokalt avancerad rektaladenokarcinom kommer att randomiseras i ett 1:1-förhållande för att få antingen 2 Gy eller 5 Gy lågdosstrålbehandling. Dagen efter strålbehandlingen kommer alla deltagare att påbörja systemisk behandling med pucotenlimab 200 mg administrerat intravenöst var 3:e vecka (Q3W) på dag 2, i kombination med CAPEOX-cellgiftsbehandling i 21-dagarscykler. Behandlingsrespons kommer att bedömas tidigt efter 2 cykler av neoadjuvant terapi med hjälp av endoskopi och bäckenets magnetresonanstomografi (MR). Baserat på responsutvärdering kommer efterföljande behandling att anpassas: deltagare som visar partiell respons kan avbryta strålbehandlingen och fortsätta med systemisk neoadjuvant terapi; de med stabil sjukdom kan övergå till standard kemostrålbehandling; och de med progressiv sjukdom kommer att få multidisciplinärt team-guidad räddningsbehandling. Efter avslutad 4-cykel neoadjuvant terapi kommer responsen att omvärderas. Deltagare som uppnår en klinisk komplett respons kan anta en "watch-and-wait"-strategi med nära övervakning, medan de utan cCR kommer att genomgå radikal kirurgi, vanligtvis utförd 2-4 veckor efter avslutad neoadjuvant behandling. Det primära målet med denna studie är att jämföra den kompletta responsfrekvensen, definierad som summan av klinisk komplett respons och patologisk komplett respons, mellan de två lågdosstrålbehandlingsregimerna. Sekundära mål inkluderar långsiktig sjukdomskontroll, överlevnadsresultat, kirurgiska kvalitetsmått, postoperativ morbiditet, stomifrekvenser och patientrapporterad livskvalitet. Denna studie syftar till att avgöra om optimering av lågdosstrålbehandling kan förbättra immun-cellgiftsbehandlingens effektivitet och öka möjligheterna till organbevarande hos patienter med pMMR/MSS lokalt avancerad rektalcancer.