Niedrigdosierte Strahlentherapie zur Sensibilisierung von Pucotenlimab plus CAPEOX bei lokal fortgeschrittenem pMMR-Rektumkarzinom

Rektumkarzinome stellen weiterhin eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar, mit einem höheren Risiko für lokale Rezidive und einer schlechteren Prognose im Vergleich zu Kolonkarzinomen. Die Einführung der totalen mesorektalen Exzision (TME) hat die lokalen Rezidivraten erheblich reduziert, und die Einbeziehung perioperativer Radiotherapie und Chemotherapie hat die onkologischen Ergebnisse weiter verbessert. Aktuelle Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen präoperative Radiochemotherapie gefolgt von radikaler Chirurgie für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom im Stadium II-III. In den letzten Jahren hat sich die totale neoadjuvante Therapie (TNT) als optimiertes Behandlungsparadigma etabliert, wodurch die pathologischen Komplettremissionsraten (pCR) auf etwa 20-40 % erhöht werden konnten, und sogar noch höher in Kombination mit Immuntherapie. Für Patienten, die nach neoadjuvanter Therapie eine klinische Komplettremission (cCR) erreichen, hat sich eine nicht-operative "Watch-and-Wait"-Strategie als sicher und effektiv erwiesen, die Organerhaltung ermöglicht, ohne die langfristigen onkologischen Ergebnisse zu beeinträchtigen. Allerdings ziehen die meisten Patienten mit proficient Mismatch Repair (pMMR) oder mikrosatellitenstabilem (MSS) Rektumkarzinom nur begrenzten Nutzen aus der alleinigen Immun-Checkpoint-Blockade. Präklinische und klinische Evidenz deutet darauf hin, dass Strahlentherapie, insbesondere Niedrigdosis-Strahlentherapie (LDRT), antitumorale Immunantworten verstärken kann, indem sie das Tumormikromilieu moduliert und Immunsensibilisierung fördert. Ob verschiedene Niedrigdosis-Strahlentherapie-Regime die Wirksamkeit von Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie bei pMMR/MSS lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom unterschiedlich verstärken können, bleibt unbekannt. Um diese Frage zu beantworten, ist die vorliegende Studie als prospektive, offene, randomisierte, parallele Phase-II-Studie konzipiert, die eine Niedrigdosis-Strahlentherapie-Sensibilisierungsstrategie in Kombination mit einem PD-1-Antikörper (Pucotenlimab) und CAPEOX-Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung evaluiert. Qualifizierte Teilnehmer mit pMMR/MSS lokal fortgeschrittenem Rektumadenokarzinom werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder 2 Gy oder 5 Gy Niedrigdosis-Strahlentherapie zu erhalten. Am Tag nach der Strahlentherapie beginnen alle Teilnehmer mit der systemischen Behandlung mit Pucotenlimab 200 mg intravenös alle 3 Wochen (Q3W) an Tag 2, in Kombination mit CAPEOX-Chemotherapie in 21-Tage-Zyklen. Das Therapieansprechen wird frühzeitig nach 2 Zyklen neoadjuvanter Therapie mittels Endoskopie und Becken-Magnetresonanztomographie (MRT) bewertet. Basierend auf der Response-Evaluierung wird die anschließende Behandlung angepasst: Teilnehmer mit partieller Remission können die Strahlentherapie beenden und die systemische neoadjuvante Therapie fortsetzen; jene mit stabiler Erkrankung können auf Standard-Radiochemotherapie übergehen; und jene mit progressiver Erkrankung erhalten multidisziplinär geleitete Salvage-Behandlung. Nach Abschluss von 4 Zyklen neoadjuvanter Therapie wird das Ansprechen erneut bewertet. Teilnehmer, die eine klinische Komplettremission erreichen, können eine Watch-and-Wait-Strategie mit engmaschiger Überwachung wählen, während jene ohne cCR zur radikalen Chirurgie übergehen, typischerweise 2-4 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlung durchgeführt. Das primäre Ziel dieser Studie ist der Vergleich der Komplettremissionsrate, definiert als Summe aus klinischer Komplettremission und pathologischer Komplettremission, zwischen den beiden Niedrigdosis-Strahlentherapie-Regimen. Sekundäre Ziele umfassen langfristige Krankheitskontrolle, Überlebensergebnisse, chirurgische Qualitätsmetriken, postoperative Morbidität, Stomahäufigkeit und patientenberichtete Lebensqualität. Diese Studie zielt darauf ab, zu bestimmen, ob die Optimierung der Niedrigdosis-Strahlentherapie die Wirksamkeit von Immun-Chemotherapie verbessern und die Möglichkeiten zur Organerhaltung bei Patienten mit pMMR/MSS lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom erhöhen kann.