Lavdosis stråleterapi til sensibilisering af Pucotenlimab plus CAPEOX for pMMR lokalt fremskreden rektumkraft

Endetarmskræft udgør fortsat en betydelig global sundhedsbyrde med en højere risiko for lokal recidiv og dårligere prognose sammenlignet med tyktarmskræft.
Introduktionen af total mesorektal excision (TME) har væsentligt reduceret lokalrecidivrater, og indarbejdningen af perioperativ stråleterapi og kemoterapi har yderligere forbedret de onkologiske resultater.
Nuværende National Comprehensive Cancer Network (NCCN)-retningslinjer anbefaler præoperativ kemoradioterapi efterfulgt af radikal kirurgi for patienter med stadium II-III lokalavanceret endetarmskræft.
I de senere år er total neoadjuvant terapi (TNT) fremstået som et optimeret behandlingsparadigme, der øger patologisk komplet respons (pCR)-rater til cirka 20-40%, og endnu højere i kombination med immunterapi.
For patienter, der opnår en klinisk komplet respons (cCR) efter neoadjuvant terapi, er en ikke-kirurgisk "watch-and-wait"-strategi vist at være sikker og effektiv, hvilket tillader organbevarelse uden at kompromittere langsigtede onkologiske resultater.
Dog får de fleste patienter med proficient mismatch repair (pMMR) eller mikrosatellit-stabil (MSS) endetarmskræft begrænset gavn af immun checkpoint-blokade alene.
Præklinisk og klinisk evidens tyder på, at stråleterapi, især lavdosisstråleterapi (LDRT), kan forstærke antitumor immunrespons ved at modulere tumormikromiljøet og fremme immunsensibilisering.
Om forskellige lavdosisstråleterapi-regimer kan forbedre effektiviteten af immunterapi kombineret med kemoterapi i pMMR/MSS lokalavanceret endetarmskræft på forskellig vis, er fortsat ukendt.
For at adressere dette spørgsmål er nærværende studie designet som et prospektivt, åbent, randomiseret, parallelgruppefase II klinisk forsøg, der evaluerer en lavdosisstråleterapi-sensibiliseringsstrategi kombineret med en PD-1-antistof (pucotenlimab) og CAPEOX-kemoterapi som neoadjuvant behandling.
Kvalificerede deltagere med pMMR/MSS lokalavanceret endetarmsadenokarcinom vil blive randomiseret i et 1:1-forhold til enten at modtage 2 Gy eller 5 Gy lavdosisstråleterapi.
Dagen efter stråleterapi vil alle deltagere påbegynde systemisk behandling med pucotenlimab 200 mg administreret intravenøst hver 3. uge (Q3W) på dag 2 i kombination med CAPEOX-kemoterapi i 21-dages cyklusser.
Behandlingsrespons vil blive vurderet tidligt efter 2 cyklusser af neoadjuvant terapi ved brug af endoskopi og bekken magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
Baseret på responsvurdering vil efterfølgende behandling blive tilpasset: deltagere, der demonstrerer partielt respons, kan ophøre med stråleterapi og fortsætte systemisk neoadjuvant terapi; dem med stabil sygdom kan overgå til standard kemoradioterapi; og dem med progressiv sygdom vil modtage multidisciplinært team-vejledet redningsbehandling.
Efter afslutning af 4 cyklusser af neoadjuvant terapi vil respons blive revurderet.
Deltagere, der opnår en klinisk komplet respons, kan anvende en watch-and-wait-strategi med tæt overvågning, hvorimod dem uden cCR vil fortsætte til radikal kirurgi, typisk udført 2-4 uger efter afslutning af neoadjuvant behandling.
Det primære formål med dette studie er at sammenligne den komplette responsrate, defineret som summen af klinisk komplet respons og patologisk komplet respons, mellem de to lavdosisstråleterapi-regimer.
Sekundære formål inkluderer langsigtet sygdomskontrol, overlevelsesresultater, kirurgiske kvalitetsmålinger, postoperative morbiditet, stomarater og patientrapporteret livskvalitet.
Dette studie har til formål at afgøre, om optimering af lavdosisstråleterapi kan forbedre immun-kemoterapi-effektivitet og øge organbevarelsesmuligheder hos patienter med pMMR/MSS lokalavanceret endetarmskræft.