Radioterapia a basso dosaggio per sensibilizzare Pucotenlimab più CAPEOX per il carcinoma del retto localmente avanzato pMMR

Il cancro rettale rimane un importante problema di salute globale, con un rischio maggiore di recidiva locale e una prognosi peggiore rispetto al cancro del colon. L'introduzione dell'excisione mesorettale totale (TME) ha ridotto sostanzialmente i tassi di recidiva locale, e l'incorporazione della radioterapia e chemioterapia peri-operatoria ha ulteriormente migliorato i risultati oncologici. Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomandano la chemioradioterapia pre-operatoria seguita da chirurgia radicale per i pazienti con cancro rettale localmente avanzato di stadio II-III.Negli ultimi anni, la terapia neoadiuvante totale (TNT) è emersa come un paradigma terapeutico ottimizzato, aumentando i tassi di risposta patologica completa (pCR) a circa il 20-40%, e anche più alti se combinata con l'immunoterapia. Per i pazienti che raggiungono una risposta clinica completa (cCR) dopo la terapia neoadiuvante, una strategia non operatoria di "watch-and-wait" si è dimostrata sicura ed efficace, permettendo la preservazione dell'organo senza compromettere i risultati oncologici a lungo termine.Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con riparazione di disadattamento proficiente (pMMR) o cancro rettale microsatellite-stabile (MSS) trae benefici limitati dal solo blocco dei checkpoint immunitari. Le evidenze precliniche e cliniche suggeriscono che la radioterapia, in particolare la radioterapia a basso dosaggio (LDRT), può potenziare le risposte immunitarie antitumorali modulando il microambiente tumorale e promuovendo la sensibilizzazione immunitaria. Se diversi regimi di radioterapia a basso dosaggio possono differenzialmente migliorare l'efficacia dell'immunoterapia combinata con la chemioterapia nel cancro rettale localmente avanzato pMMR/MSS rimane sconosciuto.Per affrontare questa questione, il presente studio è progettato come uno studio clinico di fase II prospettico, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, che valuta una strategia di sensibilizzazione con radioterapia a basso dosaggio combinata con un anticorpo PD-1 (pucotenlimab) e chemioterapia CAPEOX come trattamento neoadiuvante.I partecipanti eleggibili con adenocarcinoma rettale localmente avanzato pMMR/MSS saranno randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere radioterapia a basso dosaggio di 2 Gy o 5 Gy. Il giorno successivo alla radioterapia, tutti i partecipanti inizieranno il trattamento sistemico con pucotenlimab 200 mg somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane (Q3W) il Giorno 2, in combinazione con chemioterapia CAPEOX in cicli di 21 giorni.La risposta al trattamento sarà valutata precocemente dopo 2 cicli di terapia neoadiuvante utilizzando endoscopia e risonanza magnetica pelvica (MRI). In base alla valutazione della risposta, il trattamento successivo sarà adattato: i partecipanti che dimostrano una risposta parziale potrebbero interrompere la radioterapia e continuare la terapia neoadiuvante sistemica; quelli con malattia stabile potrebbero passare alla chemioradioterapia standard; e quelli con malattia progressiva riceveranno un trattamento di salvataggio guidato dal team multidisciplinare.Dopo il completamento di 4 cicli di terapia neoadiuvante, la risposta sarà rivalutata. I partecipanti che raggiungono una risposta clinica completa potrebbero adottare una strategia di watch-and-wait con sorveglianza ravvicinata, mentre quelli senza cCR procederanno alla chirurgia radicale, tipicamente eseguita 2-4 settimane dopo il completamento del trattamento neoadiuvante.L'obiettivo primario di questo studio è confrontare il tasso di risposta completa, definito come la somma della risposta clinica completa e della risposta patologica completa, tra i due regimi di radioterapia a basso dosaggio. Gli obiettivi secondari includono il controllo della malattia a lungo termine, i risultati di sopravvivenza, le metriche di qualità chirurgica, la morbilità postoperatoria, i tassi di stomia e la qualità della vita riportata dai pazienti. Questo studio mira a determinare se l'ottimizzazione della radioterapia a basso dosaggio possa potenziare l'efficacia dell'immuno-chemioterapia e aumentare le opportunità di preservazione dell'organo nei pazienti con cancro rettale localmente avanzato pMMR/MSS.