Radioterapia de baja dosis para sensibilizar Pucotenlimab más CAPEOX en cáncer de recto localmente avanzado pMMR

El cáncer rectal sigue siendo una importante carga sanitaria mundial, con un mayor riesgo de recurrencia local y un peor pronóstico en comparación con el cáncer de colon. La introducción de la escisión total del mesorrecto (TME) ha reducido sustancialmente las tasas de recurrencia local, y la incorporación de radioterapia y quimioterapia perioperatorias ha mejorado aún más los resultados oncológicos. Las guías actuales de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan quimiorradioterapia preoperatoria seguida de cirugía radical para pacientes con cáncer rectal localmente avanzado en estadio II-III. En los últimos años, la terapia neoadyuvante total (TNT) ha surgido como un paradigma de tratamiento optimizado, aumentando las tasas de respuesta patológica completa (pCR) a aproximadamente 20-40%, e incluso más cuando se combina con inmunoterapia. Para los pacientes que logran una respuesta clínica completa (cCR) después de la terapia neoadyuvante, se ha demostrado que una estrategia de "vigilar y esperar" no operatoria es segura y efectiva, permitiendo la preservación del órgano sin comprometer los resultados oncológicos a largo plazo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer rectal con reparación de errores de apareamiento competente (pMMR) o microsatélite estable (MSS) obtienen un beneficio limitado del bloqueo de puntos de control inmunitario solo. La evidencia preclínica y clínica sugiere que la radioterapia, particularmente la radioterapia de baja dosis (LDRT), puede mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales al modular el microambiente tumoral y promover la sensibilización inmunitaria. Si diferentes regímenes de radioterapia de baja dosis pueden mejorar diferencialmente la eficacia de la inmunoterapia combinada con quimioterapia en el cáncer rectal localmente avanzado pMMR/MSS sigue siendo desconocido. Para abordar esta pregunta, el presente estudio está diseñado como un ensayo clínico prospectivo, abierto, aleatorizado, de grupos paralelos de fase II que evalúa una estrategia de sensibilización con radioterapia de baja dosis combinada con un anticuerpo PD-1 (pucotenlimab) y quimioterapia CAPEOX como tratamiento neoadyuvante. Los participantes elegibles con adenocarcinoma rectal localmente avanzado pMMR/MSS serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir radioterapia de baja dosis de 2 Gy o 5 Gy. El día siguiente a la radioterapia, todos los participantes iniciarán el tratamiento sistémico con pucotenlimab 200 mg administrado por vía intravenosa cada 3 semanas (Q3W) en el Día 2, en combinación con quimioterapia CAPEOX en ciclos de 21 días. La respuesta al tratamiento se evaluará tempranamente después de 2 ciclos de terapia neoadyuvante utilizando endoscopia y resonancia magnética pélvica (RM). Según la evaluación de la respuesta, el tratamiento posterior se adaptará: los participantes que demuestren respuesta parcial pueden suspender la radioterapia y continuar con la terapia neoadyuvante sistémica; aquellos con enfermedad estable pueden cambiar a quimiorradioterapia estándar; y aquellos con enfermedad progresiva recibirán tratamiento de rescate guiado por un equipo multidisciplinario. Después de completar 4 ciclos de terapia neoadyuvante, se reevaluará la respuesta. Los participantes que logren una respuesta clínica completa pueden adoptar una estrategia de vigilar y esperar con seguimiento estrecho, mientras que aquellos sin cCR procederán a cirugía radical, típicamente realizada 2-4 semanas después de completar el tratamiento neoadyuvante. El objetivo principal de este estudio es comparar la tasa de respuesta completa, definida como la suma de la respuesta clínica completa y la respuesta patológica completa, entre los dos regímenes de radioterapia de baja dosis. Los objetivos secundarios incluyen el control de la enfermedad a largo plazo, los resultados de supervivencia, las métricas de calidad quirúrgica, la morbilidad postoperatoria, las tasas de estoma y la calidad de vida reportada por el paciente. Este estudio tiene como objetivo determinar si la optimización de la radioterapia de baja dosis puede mejorar la eficacia de la inmunoquimioterapia y aumentar las oportunidades de preservación del órgano en pacientes con cáncer rectal localmente avanzado pMMR/MSS.