En studie av VG712 hos patienter med mycosis fungoides (CurbMF)

Inklusionskriterier:

1. Man och/eller kvinna, 18 år eller äldre vid tidpunkten för inkludering
2. Histologiskt bekräftad återfallande eller refraktär mycosis fungoides (MF) i stadium IB-IVB utan Sézary syndrom, med misslyckande av 2 eller flera tidigare systemiska behandlingar (på grund av progression eller toxicitet som bedöms av undersökningsledaren). Notera: Total hud-elektronstråleterapi, smalbänds UVB och psoralen plus UV-ljusterapi räknas inte som systemiska behandlingar
3. ECOG prestationsstatus på 2 eller lägre
4. Normal lungfunktion utvärderad med pulsoximetri efter 5 minuters vila i sittande position, med syremättnadsvärden mellan 92 % och 100 % utan syrgasbehandling
5. Tillräcklig baslinjeorganfunktion inom 28 dagar före start av studiebehandling, inklusive: vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) på 50 % eller högre vid MUGA-skanning eller 2D-ekokardiografi utan tecken på kammarhypertrofi, dilatation eller hypokinesi; inga kliniskt signifikanta avvikelser på 12-kanals EKG; bilirubin 1,5x ULN eller lägre (undantag för deltagare med Gilberts syndrom); AST och ALT var för sig 2,5x ULN eller lägre (eller 5,0x ULN eller lägre vid känd leverspridning av MF); beräknad kreatininclearance över 50 mL/min med Cockcroft-Gault formeln; serumalbumin 3,2 g/dL eller högre (albumininfusioner är inte tillåtna för att uppfylla urvalskriterierna); trombocyter 75 000/µL eller högre, ANC 1,0x10⁹/L eller högre, Hgb över 8 g/dL (undantag för deltagare med låga blodvärden på grund av dokumenterad benmärgsinvolvering, med godkännande av sponsor medicinsk övervakare krävs före inkludering)
6. Har återhämtat sig från toxiciteter (utom alopeci) av tidigare kemoterapi eller strålbehandling till grad 1 eller lägre enligt NCI-CTCAE v5.0
7. Kvinnor och män måste vara villiga att använda ett godkänt preventivmedel under studieläkemedelsbehandling och i 3 månader efter sista dosen av studieläkemedel
8. Förväntad överlevnad på 3 månader eller längre

Exklusionskriterier:

1. Nuvarande tecken på storcellstransformation (LCT) i randomiseringsdelen (deltagare med kliniska tecken som tyder på LCT måste ha genomgått biopsi inom 4 månader före Cykel 1 Dag 1 utan tecken på LCT; detta exklusionskriterium gäller inte för led-in doseringsdelen)
2. Oförmåga att förstå och lämna skriftligt informerat samtycke för deltagande i denna studie, inklusive alla utvärderingar och procedurer som anges i detta protokoll
3. Allergi mot difteritoxin, en komponent i A-dmDT390-bisFv(UCHT1) fusionsprotein
4. Instabil eller svår okontrollerad medicinsk tillstånd (t.ex. okontrollerad diabetes, okontrollerade infektioner som kräver systemiska antibiotika, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer, eller någon viktig medicinsk sjukdom eller onormal laboratoriefynd som enligt undersökningsledarens bedömning skulle öka risken för deltagaren)
5. Historia av aktiv malignitet inom 2 år, eller maligniteter som kan störa datatolkning, förutom icke-melanom hudcancer, melanom in situ, carcinoma in situ i livmoderhalsen/prostatan/blåsan/bröstet, lokaliserad prostatacancer med PSA under 0,1 ng/mL, eller sköldkörtelcancer
6. Kliniska tecken på centralnervsystemsinvolvering av MF
7. Känd aktiv, okontrollerad autoimmun sjukdom som kräver systemiska kortikosteroider, cytotoxisk eller biologisk behandling. Tillåtna undantag inkluderar: typ 1 diabetes mellitus; hypotyreos som endast kräver hormonersättningsterapi; hudåkommor som vitiligo, psoriasis eller alopeci som inte kräver systemisk behandling
8. Baslinjekorrigerat QT-intervall över 470 ms; baslinje QT-intervall korrigerat med Fridericias metod (QTcF) över 470 ms (genomsnitt av trippel-ECG)
9. Dåligt kontrollerat hypertoni definierat som systoliskt BT över 160 mmHg eller diastoliskt BT över 90 mmHg vid 2 på varandra följande mätningar med 1 veckas mellanrum trots 2 antihypertensiva läkemedel. Deltagare som tar betablockerare för hypertoni måste bytas till en annan antihypertensiv läkemedelsklass (angiotensinhämmare, angiotensinreceptorblockerare eller kalciumkanalblockerare är alla acceptabla) minst 2 veckor före studieläkemedelsbehandling
10. Historia av eller för närvarande aktiv hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader före första dosen av studieläkemedel, inklusive: hjärtinfarkt eller kranskärlsbypassoperation, kardiomyopati, instabil angina pectoris, kliniskt signifikant hjärtarytmi, kongestiv hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV), eller cerebrovaskulär händelse. Förmaksflimmer är tillåtet om frekvensen är kontrollerad (vilopuls under 90 bpm och under 180 bpm under ansträngning)
11. Okontrollerad, kliniskt signifikant lungsjukdom (t.ex. kroniskt obstruktiv lungsjukdom, pulmonell hypertoni) som enligt undersökningsledarens bedömning skulle utsätta deltagaren för betydande risk för pulmonella komplikationer under studien
12. Gravida eller ammande kvinnor
13. Känd aktiv eller tidigare infektion med HIV, eller aktiv infektion med HBV eller HCV. Följande deltagare kan dock inkluderas: HIV-deltagare måste ha varit på etablerad antiretroviral behandling i minst 4 veckor, ha HIV-virallast under 400 kopior/mL, CD4+ T-cellräkning på 350 celler/µL eller högre, och inga AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna; HBV-deltagare med tidigare HBV-infektion (ytantigen eller kärnantikropp positiv) som får förebyggande antiviral behandling med odetekterbar hepatit B virallast kan inkluderas och förebyggande antiviral behandling måste fortsättas under hela behandlingen och i 12 månader efter avslutning; HCV-deltagare med historia av HCV-infektion som har avslutat botande antiviral behandling och har HCV-virallast under kvantifieringsgränsen kan inkluderas
14. Historia av levercirros baserad på Child-Pugh poäng i klass B eller C

14. Någon behandling riktad mot deltagarens underliggande cancer eller några undersökningsläkemedel inom 4 veckor före inkludering (hudriktade behandlingar, inklusive topikala och strålbehandling, är tillåtna inom 2 veckor före inkludering) 16. Tidigare behandling med alemtuzumab (Campath) eller liknande substanser eller procedurer som minskar blodets T-cellräkning om nuvarande CD4+ T-cellräkning är under 200/µL 17. Svåra allergiska reaktioner mot monoklonala antikroppar eller terapeutiska proteiner 18. Användning av kortikosteroider inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedel, förutom som indikerat för medicinska tillstånd andra än MF såsom intraartikulära kortikosteroidinjektioner, intraokulära kortikosteroiddroppar, inhalerade eller nasala kortikosteroider och ersättningsdoser av systemiska kortikosteroider. Notera: deltagare på stabil, låg dos av systemiskt kortikosteroid (20 mg prednisonekvivalent eller lägre) och/eller medel- eller lågpotenta topikala kortikosteroider för att kontrollera MF i minst 4 veckor före Cykel 1 Dag 1 är tillåtna och kan fortsätta, även om undersökningsledaren bör försöka trappa ner till lägsta tolerabla dos 19. Mottagning av något levande vaccin (t.ex. vattkoppor, pneumokocker) inom 30 dagar före första dosen av studieläkemedel 20. Tidigare behandling med mogamulizumab 21. Gravida, ammande eller planerar att bli gravida under studiebehandling eller inom 3 månader efter sista dosen av studieläkemedel 22. Planerar att donera eller förvara ägg (ova, oocyter) under studiebehandling och i 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedel