Eine Studie zu VG712 bei Patienten mit Mycosis fungoides (CurbMF)

Einschlusskriterien:

1. Männlich und/oder weiblich, im Alter von 18 Jahren oder älter zum Zeitpunkt der Einschreibung
2. Histologisch bestätigtes rezidiviertes oder refraktäres Mycosis fungoides (MF) im Stadium IB-IVB ohne Sézary-Syndrom mit Versagen von 2 oder mehr vorherigen systemischen Therapien (wegen Progression oder Toxizität, wie vom Prüfarzt bewertet). Hinweis: Ganzhaut-Elektronenbestrahlung, Schmalspektrum-UVB und Psoralen plus UV-Licht-Therapie werden nicht als systemische Therapien gezählt
3. ECOG-Leistungsstatus von 2 oder weniger
4. Normale Lungenfunktion, bewertet durch Pulsoximetrie nach 5 Minuten Ruhe in sitzender Position, mit Sauerstoffsättigungswerten zwischen 92 % und 100 % ohne Sauerstoffzufuhr
5. Ausreichende Basisorganfunktion innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von 50 % oder mehr durch MUGA-Scan oder 2D-Echokardiographie ohne Hinweise auf Kammerhypertrophie, Dilatation oder Hypokinesie; keine klinisch signifikanten Auffälligkeiten im 12-Kanal-EKG; Bilirubin 1,5-fache Obergrenze des Normbereichs (ULN) oder weniger (außer Probanden mit Gilbert-Syndrom); AST und ALT jeweils 2,5-fache ULN oder weniger (oder 5,0-fache ULN oder weniger bei bekannter Leberbeteiligung durch MF); berechnete Kreatinin-Clearance über 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel; Serumalbumin 3,2 g/dl oder mehr (Albumininfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht erlaubt); Thrombozyten 75.000/µl oder mehr, ANC 1,0×10^9/l oder mehr, Hgb über 8 g/dl (Ausnahme für Probanden mit niedrigen Blutwerten aufgrund dokumentierter Knochenmarkbeteiligung, wobei die Zustimmung des medizinischen Studienmonitors des Sponsors vor Einschreibung erforderlich ist)
6. Erholung von Toxizitäten (außer Alopezie) vorheriger Chemo- oder Strahlentherapie auf Grad 1 oder weniger nach NCI-CTCAE v5.0
7. Frauen und Männer müssen bereit sein, während der Studienteilnahme und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zugelassene Verhütungsmethode zu verwenden
8. Erwartete Überlebenszeit von 3 Monaten oder mehr

Ausschlusskriterien:

1. Aktueller Nachweis einer großzelligen Transformation (LCT) im randomisierten Teil (Probanden mit klinischen Hinweisen auf LCT müssen innerhalb von 4 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1 eine Biopsie ohne Nachweis von LCT durchgeführt haben; dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für den Lead-in-Dosis-Teil)
2. Unfähigkeit, die schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und zu geben, einschließlich aller durch dieses Protokoll spezifizierten Untersuchungen und Verfahren
3. Allergie gegen Diphtherietoxin, eine Komponente des A-dmDT390-bisFv(UCHT1)-Fusionsproteins
4. Instabiler oder schwer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. unkontrollierter Diabetes, unkontrollierte Infektionen, die systemische Antibiotika erfordern, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormer Laborbefund, der nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für den Probanden erhöhen würde)
5. Anamnese einer aktiven Malignität innerhalb von 2 Jahren oder Malignome, die die Dateninterpretation beeinträchtigen könnten, außer nicht-melanozytärem Hautkrebs, Melanoma in situ, Karzinoma in situ des Gebärmutterhalses/der Prostata/der Blase/der Brust, lokalisiertem Prostatakarzinom mit PSA unter 0,1 ng/ml oder Schilddrüsenkrebs
6. Klinischer Nachweis einer ZNS-Beteiligung durch MF
7. Bekannte aktive, unkontrollierte Autoimmunerkrankung, die systemische Kortikosteroide, zytotoxische oder biologische Therapie erfordert. Ausnahmen sind erlaubt: Diabetes mellitus Typ I; Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert; Hauterkrankungen wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie, die keine systemische Therapie erfordern
8. Baseline-korrigiertes QT-Intervall über 470 ms; Baseline-QT-Intervall, korrigiert nach Fridericia (QTcF) über 470 ms (Mittelwert aus drei EKG-Aufzeichnungen)
9. Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck über 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1 Woche trotz zweier antihypertensiver Medikamente. Probanden, die einen Betablocker gegen Hypertonie einnehmen, müssen mindestens 2 Wochen vor Erhalt des Studienmedikaments auf eine andere Antihypertensiva-Klasse (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker oder Kalziumkanalblocker sind alle akzeptabel) umgestellt werden
10. Anamnese von oder aktuell aktiver kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich: Myokardinfarkt oder koronare Bypass-Operation, Kardiomyopathie, instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung, kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder zerebrovaskulärer Unfall. Vorhofflimmern ist erlaubt, wenn die Frequenz kontrolliert ist (Ruheherzfrequenz unter 90 bpm und unter 180 bpm während Belastung)
11. Unkontrollierte, klinisch signifikante Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Einschätzung des Prüfarztes das Risiko für pulmonale Komplikationen während der Studie signifikant erhöhen würde
12. Schwangere oder stillende Frauen
13. Bekannte aktive oder frühere Infektion mit HIV oder aktive Infektion mit HBV oder HCV. Folgende Probanden können jedoch eingeschlossen werden: HIV-Probanden müssen seit mindestens 4 Wochen eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten, eine HIV-Viruslast unter 400 Kopien/ml, CD4+-T-Zell-Zahlen von 350 Zellen/µl oder mehr und keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in den letzten 12 Monaten aufweisen; HBV-Probanden mit früherer HBV-Infektion (Oberflächenantigen- oder Core-Antikörper-positiv), die eine suppressive antivirale Therapie mit nicht nachweisbarer Hepatitis-B-Viruslast erhalten, können eingeschlossen werden, und die suppressive antivirale Therapie muss während der Behandlung und für 12 Monate nach Abschluss fortgesetzt werden; HCV-Probanden mit einer Anamnese von HCV-Infektion, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und eine HCV-Viruslast unter der Nachweisgrenze aufweisen, können eingeschlossen werden
14. Anamnese von Leberzirrhose basierend auf einem Child-Pugh-Score der Klasse B oder C

14. Jede Therapie gegen den zugrundeliegenden Krebs des Probanden oder experimentelle Medikamente innerhalb von 4 Wochen vor Einschreibung (hautgerichtete Behandlungen, einschließlich topischer und Strahlentherapie, sind innerhalb von 2 Wochen vor Einschreibung erlaubt) 16. Vorherige Behandlung mit Alemtuzumab (Campath) oder ähnlichen Wirkstoffen oder Verfahren, die die Blut-T-Zell-Zahlen senken, wenn die aktuellen CD4+-T-Zell-Zahlen unter 200/µl liegen 17. Schwere allergische Reaktionen auf monoklonale Antikörper oder therapeutische Proteine 18. Verwendung von Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer bei medizinischen Indikationen außer MF wie intraartikuläre Kortikosteroidinjektionen, intraokulare Kortikosteroidtropfen, inhalative oder nasale Kortikosteroide und Ersatzdosen von systemischen Kortikosteroiden. Hinweis: Probanden mit stabiler, niedriger Dosis eines systemischen Kortikosteroids (20 mg Prednison-Äquivalent oder weniger) und/oder mittel- oder niedrigpotenten topischen Kortikosteroiden zur Kontrolle von MF für mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 sind erlaubt und können fortgesetzt werden, obwohl der Prüfarzt versuchen sollte, auf die niedrigste tolerierbare Dosis zu reduzieren 19. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs (z. B. Varizellen, Pneumokokken) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments 20. Vorherige Behandlung mit Mogamulizumab 21. Schwanger, stillend oder Planung einer Schwangerschaft während der Studienbehandlung oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 22. Planung der Spende oder Einlagerung von Eizellen (Ova, Oozyten) während der Studienbehandlung und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments