Un estudio de VG712 en pacientes con micosis fungoide (CurbMF)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y/o mujeres, de 18 años o más en el momento de la inclusión.
2. Micosis fungoides (MF) recidivante o refractaria confirmada histológicamente en estadio IB-IVB sin síndrome de Sézary, con fracaso de 2 o más tratamientos sistémicos previos (por progresión o toxicidad según evaluación del investigador). Nota: La terapia con haz de electrones de cuerpo entero, la UVB de banda estrecha y la terapia con psoraleno más luz UV no se cuentan como tratamientos sistémicos.
3. Estado funcional ECOG de 2 o menos.
4. Función pulmonar normal evaluada mediante pulsioximetría tras 5 minutos de reposo en posición sentada, con valores de saturación de oxígeno entre el 92% y el 100% sin oxígeno suplementario.
5. Función orgánica basal adecuada dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 50% o mayor mediante gammagrafía MUGA o ecocardiograma 2D sin evidencia de hipertrofia, dilatación o hipocinesia de las cámaras cardíacas; sin anomalías clínicamente significativas en un ECG de 12 derivaciones; bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert); AST y ALT cada una ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5,0 veces el LSN con afectación hepática conocida por MF); aclaramiento de creatinina calculado > 50 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault; albúmina sérica ≥ 3,2 g/dL (no se permiten infusiones de albúmina para cumplir los criterios de elegibilidad); plaquetas ≥ 75.000/uL, ANC ≥ 1,0x10^9/L, Hgb > 8 g/dL (excepción para sujetos con recuentos sanguíneos bajos debido a afectación documentada de médula ósea, requiriendo aprobación del monitor médico del patrocinador antes de la inclusión).
6. Se ha recuperado de las toxicidades (excepto alopecia) de quimioterapia o radioterapia previa a Grado 1 o menos según NCI-CTCAE v5.0.
7. Mujeres y hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo aprobado durante la administración del fármaco del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
8. Supervivencia esperada de 3 meses o más.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia actual de transformación a células grandes (LCT) en la parte aleatorizada (los sujetos con características clínicas sugestivas de LCT deben tener una biopsia realizada dentro de los 4 meses previos al Ciclo 1 Día 1 sin evidencia de LCT; este criterio de exclusión no se aplica a la parte de dosificación inicial).
2. Incapacidad para comprender y dar consentimiento informado por escrito para la participación en este ensayo, incluyendo todas las evaluaciones y procedimientos especificados por este protocolo.
3. Alergia a la toxina diftérica, un componente de la proteína de fusión A-dmDT390-bisFv(UCHT1).
4. Enfermedad médica inestable o grave no controlada (por ejemplo, diabetes no controlada, infecciones no controladas que requieren antibióticos sistémicos, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales, o cualquier enfermedad médica importante o hallazgo de laboratorio anormal que, según el criterio del investigador, aumente el riesgo para el sujeto).
5. Antecedentes de malignidad activa dentro de los 2 años, o malignidades que puedan interferir con la interpretación de los datos, excepto cáncer de piel no melanoma, melanoma in situ, carcinoma in situ de cuello uterino/próstata/vejiga/mama, cáncer de próstata localizado con PSA < 0,1 ng/mL, o cáncer de tiroides.
6. Evidencia clínica de afectación del sistema nervioso central por MF.
7. Enfermedad autoinmune activa, no controlada, conocida que requiera corticoides sistémicos, terapia citotóxica o biológica. Se permiten excepciones: diabetes mellitus tipo I; hipotiroidismo que solo requiera terapia de reemplazo hormonal; trastornos cutáneos como vitíligo, psoriasis o alopecia que no requieran terapia sistémica.
8. Intervalo QT corregido basal > 470 ms; intervalo QT corregido con el método de Fridericia (QTcF) basal > 470 ms (promedio de ECG triplicado).
9. Hipertensión mal controlada definida como TA sistólica > 160 mmHg o TA diastólica > 90 mmHg en 2 mediciones consecutivas separadas por 1 semana a pesar de 2 medicamentos antihipertensivos. Los sujetos que reciben un betabloqueante para la hipertensión deben ser cambiados a otra clase de fármaco antihipertensivo (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina o bloqueadores de los canales de calcio son todos aceptables) al menos 2 semanas antes de recibir el fármaco del estudio.
10. Antecedentes de enfermedad cardiovascular actualmente activa dentro de los 12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio, incluyendo: infarto de miocardio o cirugía de derivación arterial coronaria, miocardiopatía, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca clínicamente significativa, insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), o accidente cerebrovascular. Se permite fibrilación auricular si la frecuencia está controlada (frecuencia cardíaca en reposo < 90 lpm y < 180 lpm durante el ejercicio).
11. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa no controlada (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipertensión pulmonar) que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en riesgo significativo de complicaciones pulmonares durante el estudio.
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
13. Infección activa conocida o previa por VIH, o infección activa por VHB o VHC. Sin embargo, se pueden incluir los siguientes sujetos: sujetos con VIH deben haber estado en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas, tener una carga viral de VIH < 400 copias/mL, recuentos de linfocitos T CD4+ ≥ 350 células/uL, y sin infecciones oportunistas definitorias de SIDA en los últimos 12 meses; sujetos con VHB con infección previa por VHB (antígeno de superficie o anticuerpo del núcleo positivo) que reciben terapia antiviral supresora con carga viral de hepatitis B indetectable pueden ser incluidos y la terapia antiviral supresora debe continuarse durante todo el tratamiento y durante 12 meses después de su finalización; sujetos con VHC con antecedentes de infección por VHC que hayan completado tratamiento antiviral curativo y tengan carga viral de VHC por debajo del límite de cuantificación pueden ser incluidos.
14. Antecedentes de cirrosis hepática basada en una puntuación de Child-Pugh de Clase B o C.
15. Cualquier terapia dirigida contra el cáncer subyacente del sujeto o cualquier medicación en investigación dentro de las 4 semanas previas a la inclusión (se permiten tratamientos dirigidos a la piel, incluidos tópicos y radiación, dentro de las 2 semanas previas a la inclusión).
16. Tratamiento previo con alemtuzumab (Campath) o agentes o procedimientos similares que depriman los recuentos de linfocitos T sanguíneos si los recuentos actuales de linfocitos T CD4+ son < 200/uL.
17. Reacciones alérgicas graves a anticuerpos monoclonales o proteínas terapéuticas.
18. Uso de corticoides dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto según indicación para afecciones médicas distintas de MF, como inyecciones intraarticulares de corticoides, gotas oftálmicas de corticoides, corticoides inhalados o nasales, y dosis de reemplazo de corticoides sistémicos. Nota: se permiten sujetos con una dosis estable y baja de un corticoide sistémico (equivalente a ≤ 20 mg de prednisona) y/o corticoides tópicos de potencia media o baja para controlar la MF durante al menos 4 semanas antes del Ciclo 1 Día 1, y pueden continuar, aunque el investigador debe intentar reducir a la dosis más baja tolerable.
19. Haber recibido cualquier vacuna viva (por ejemplo, varicela, neumococo) dentro de los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Tratamiento previo con mogamulizumab.
21. Embarazada, en período de lactancia, o planificación de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
22. Planificación de donar o almacenar óvulos (ovocitos) durante el tratamiento del estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.