Studie přípravku VG712 u pacientů s mykosis fungoides (CurbMF)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a/nebo ženy ve věku 18 let nebo starší v době zařazení do studie
2. Histologicky potvrzený recidivující nebo refrakterní mycosis fungoides (MF) stádia IB-IVB bez Sézaryho syndromu, s neúspěchem 2 nebo více předchozích systémových terapií (z důvodu progrese nebo toxicity podle posouzení vyšetřujícího lékaře). Poznámka: Celotělová elektronová radioterapie, úzkopásmové UVB záření a terapie psoralenem s UV světlem se nepočítají jako systémové terapie
3. ECOG výkonnostní stav 2 nebo nižší
4. Normální funkce plic hodnocená pulzní oxymetrií po 5 minutách odpočinku v sedě, s hodnotami saturace kyslíkem mezi 92 % a 100 % bez dodatečného kyslíku
5. Dostatečná základní funkce orgánů do 28 dnů před zahájením studijní léčby, včetně: ejekční frakce levé komory (LVEF) 50 % nebo vyšší podle MUGA skenu nebo 2D echokardiogramu bez známek hypertrofie, dilatace nebo hypokineze srdečních oddílů; žádné klinicky významné abnormality na 12-svodovém EKG; bilirubin 1,5x ULN nebo méně (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem); AST a ALT každý 2,5x ULN nebo méně (nebo 5,0x ULN nebo méně při známém postižení jater MF); vypočtená clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce; sérový albumin 3,2 g/dl nebo vyšší (infuze albuminu nejsou povoleny pro splnění kritérií); trombocyty 75 000/µl nebo vyšší, ANC 1,0x10^9/l nebo vyšší, Hgb vyšší než 8 g/dl (výjimka pro subjekty s nízkými krevními počty v důsledku doloženého postižení kostní dřeně, s požadovaným schválením lékařského monitora sponzora před zařazením)
6. Zotavení z toxicit (kromě alopecie) předchozí chemoterapie nebo radioterapie na stupeň 1 nebo nižší podle NCI-CTCAE v5.0
7. Ženy a muži musí být ochotni používat schválenou formu antikoncepce během užívání studijního léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijního léku
8. Očekávané přežití 3 měsíce nebo delší

Kritéria pro vyloučení:

1. Aktuální důkaz velkobuněčné transformace (LCT) v randomizované části (subjekty s klinickými rysy naznačujícími LCT musí mít provedenu biopsii do 4 měsíců před Cyklem 1 Dnem 1 bez důkazu LCT; toto kritérium vyloučení se nevztahuje na úvodní dávkovací část)
2. Neschopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas pro účast v této studii, včetně všech hodnocení a postupů specifikovaných tímto protokolem
3. Alergie na difterický toxin, složku fúzního proteinu A-dmDT390-bisFv(UCHT1)
4. Nestabilní nebo závažně nekontrolovaný zdravotní stav (např. nekontrolovaná cukrovka, nekontrolované infekce vyžadující systémová antibiotika, psychiatrické onemocnění/sociální situace, nebo jakákoli významná zdravotní nemoc nebo abnormální laboratorní nález, který by podle úsudku vyšetřujícího lékaře zvýšil riziko pro subjekt)
5. Historie aktivní malignity do 2 let, nebo malignity, které by mohly ovlivnit interpretaci dat, kromě nemelanomového karcinomu kůže, melanomu in situ, karcinomu in situ děložního hrdla/prostaty/močového měchýře/prsu, lokalizovaného karcinomu prostaty s PSA nižším než 0,1 ng/ml, nebo karcinomu štítné žlázy
6. Klinický důkaz postižení centrálního nervového systému MF
7. Známé aktivní, nekontrolované autoimunitní onemocnění vyžadující systémové kortikosteroidy, cytotoxickou nebo biologickou terapii. Povolené výjimky zahrnují: diabetes mellitus 1. typu; hypotyreózu vyžadující pouze substituční hormonální terapii; kožní poruchy jako vitiligo, psoriáza nebo alopecie nevyžadující systémovou terapii
8. Základní korigovaný QT interval delší než 470 ms; základní QT interval korigovaný Fridericiovou metodou (QTcF) delší než 470 ms (průměr z trojice EKG)
9. Špatně kontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický TK vyšší než 160 mmHg nebo diastolický TK vyšší než 90 mmHg při 2 po sobě jdoucích měřeních oddělených 1 týdnem navzdory 2 antihypertenzivům. Subjekty užívající beta blokátor pro hypertenzi musí být převedeny na jinou třídu antihypertenziv (inhibitory angiotenzinu, blokátory receptorů pro angiotenzin nebo blokátory kalciových kanálů jsou všechny přijatelné) alespoň 2 týdny před podáním studijního léku
10. Historie nebo aktuálně aktivní kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců před první dávkou studijního léku, včetně: infarktu myokardu nebo aortokoronárního bypassu, kardiomyopatie, nestabilní anginy pectoris, klinicky významné srdeční arytmie, městnavého srdečního selhání (NYHA třída III nebo IV), nebo cévní mozkové příhody. Fibrilace síní je povolena, pokud je frekvence kontrolována (klidová srdeční frekvence nižší než 90 tepů/min a nižší než 180 tepů/min během cvičení)
11. Nekontrolované, klinicky významné plicní onemocnění (např. chronická obstrukční plicní nemoc, plicní hypertenze), které by podle názoru vyšetřujícího lékaře vystavilo subjekt významnému riziku plicních komplikací během studie
12. Těhotné nebo kojící ženy
13. Známá aktivní nebo předchozí infekce HIV, nebo aktivní infekce HBV nebo HCV. Následující subjekty však mohou být zahrnuty: HIV pozitivní subjekty musí být na zavedené antiretrovirové terapii alespoň 4 týdny, mít virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml, počty CD4+ T-lymfocytů 350 buněk/µl nebo vyšší a žádné oportunní infekce definující AIDS za posledních 12 měsíců; subjekty s předchozí infekcí HBV (pozitivní povrchový antigen nebo protilátky proti jádru) užívající supresivní antivirovou terapii s nedetekovatelnou virovou náloží hepatitidy B mohou být zahrnuty a supresivní antivirová terapie musí pokračovat po celou dobu léčby a po dobu 12 měsíců po jejím ukončení; subjekty s historií infekce HCV, které dokončily kurativní antivirovou léčbu a mají virovou nálož HCV pod limitem kvantifikace, mohou být zahrnuty
14. Historie cirhózy jater na základě Child-Pugh skóre třídy B nebo C

14. Jakákoli terapie zaměřená proti základnímu nádoru subjektu nebo jakékoli experimentální léky do 4 týdnů od zařazení (lokální léčba kůže, včetně topik a radioterapie, je povolena do 2 týdnů od zařazení) 16. Předchozí léčba alemtuzumabem (Campath) nebo podobnými látkami nebo postupy, které snižují počty T-lymfocytů v krvi, pokud jsou současné počty CD4+ T-lymfocytů nižší než 200/µl 17. Závažné alergické reakce na monoklonální protilátky nebo terapeutické proteiny 18. Užívání kortikosteroidů do 14 dnů před první dávkou studijního léku, s výjimkou indikace pro zdravotní stavy jiné než MF, jako jsou intraartikulární injekce kortikosteroidů, intraokulární kapky kortikosteroidů, inhalační nebo nosní kortikosteroidy a substituční dávky systémových kortikosteroidů. Poznámka: subjekty na stabilní nízké dávce systémového kortikosteroidu (20 mg ekvivalentu prednizonu nebo méně) a/nebo středně nebo nízko účinných topických kortikosteroidech ke kontrole MF alespoň 4 týdny před Cyklem 1 Dnem 1 jsou povoleny a mohou pokračovat, ačkoli vyšetřující lékař by se měl pokusit snížit dávku na nejnižší tolerovatelnou 19. Podání jakékoli živé vakcíny (např. plané neštovice, pneumokok) do 30 dnů od první dávky studijního léku 20. Předchozí léčba mogamulizumabem 21. Těhotenství, kojení nebo plánování těhotenství během studijní léčby nebo do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku 22. Plánování darovat nebo uschovávat vajíčka (ova, oocyty) během studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studijního léku