Uno studio su VG712 in pazienti con micosi fungoide (CurbMF)

Criteri di inclusione:

1. Maschi e/o femmine, di età pari o superiore a 18 anni al momento dell'arruolamento
2. Micosi fungoide (MF) istologicamente confermata in stadio IB-IVB recidivante o refrattaria senza sindrome di Sézary, con fallimento di 2 o più terapie sistemiche precedenti (per progressione o tossicità come valutato dallo sperimentatore). Nota: la terapia con fasci di elettroni totali sulla cute, la UVB a banda stretta e la terapia con psoraleni più luce UV non sono considerate terapie sistemiche
3. Stato di performance ECOG pari o inferiore a 2
4. Funzione polmonare normale valutata mediante pulsossimetria dopo 5 minuti di riposo in posizione seduta, con valori di saturazione di ossigeno compresi tra il 92% e il 100% senza ossigeno supplementare
5. Funzione d'organo basale adeguata entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusi: frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) pari o superiore al 50% mediante scansione MUGA o ecocardiogramma 2D senza evidenza di ipertrofia, dilatazione o ipocinesia delle camere cardiache; nessuna anomalia clinicamente significativa all'ECG a 12 derivazioni; bilirubina ≤1,5x ULN (eccetto soggetti con sindrome di Gilbert); AST e ALT ciascuna ≤2,5x ULN (o ≤5,0x ULN con coinvolgimento epatico noto da MF); clearance della creatinina calcolata >50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault; albumina sierica ≥3,2 g/dL (le infusioni di albumina non sono consentite per soddisfare l'idoneità); piastrine ≥75.000/uL, ANC ≥1,0x10^9/L, Hgb >8 g/dL (eccezione per soggetti con bassi valori ematici dovuti a coinvolgimento documentato del midollo osseo, con approvazione del monitor medico dello sponsor richiesta prima dell'arruolamento)
6. Recupero dalle tossicità (tranne alopecia) della precedente chemioterapia o radioterapia fino a Grado 1 o inferiore secondo NCI-CTCAE v5.0
7. Donne e uomini devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo approvato durante l'assunzione del farmaco dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio
8. Sopravvivenza attesa di 3 mesi o superiore

Criteri di esclusione:

1. Evidenza attuale di trasformazione a grandi cellule (LCT) nella parte randomizzata (i soggetti con caratteristiche cliniche suggestive di LCT devono avere una biopsia eseguita entro 4 mesi prima del Ciclo 1 Giorno 1 senza evidenza di LCT; questo criterio di esclusione non si applica alla parte di dosaggio iniziale)
2. Incapacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, inclusi tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo
3. Allergia alla tossina difterica, un componente della proteina di fusione A-dmDT390-bisFv(UCHT1)
4. Condizione medica instabile o grave non controllata (es., diabete non controllato, infezioni non controllate che richiedono antibiotici sistemici, malattia psichiatrica/situazioni sociali, o qualsiasi importante malattia medica o reperto di laboratorio anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio per il soggetto)
5. Storia di neoplasia maligna attiva entro 2 anni, o neoplasie maligne che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati, diverse dal carcinoma cutaneo non melanoma, melanoma in situ, carcinoma in situ della cervice uterina/prostata/vescica/seno, carcinoma prostatico localizzato con PSA <0,1 ng/mL, o carcinoma tiroideo
6. Evidenza clinica di coinvolgimento del sistema nervoso centrale da MF
7. Malattia autoimmune attiva nota, non controllata, che richiede corticosteroidi sistemici, terapia citotossica o biologica. Sono consentite eccezioni: diabete mellito di tipo I; ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva; disturbi cutanei come vitiligine, psoriasi o alopecia che non richiedono terapia sistemica
8. Intervallo QT corretto basale >470 ms; intervallo QT corretto con il metodo di Fridericia (QTcF) basale >470 ms (media di ECG triplicati)
9. Ipertensione scarsamente controllata definita come PA sistolica >160 mmHg o PA diastolica >90 mmHg in 2 misurazioni consecutive separate da 1 settimana nonostante 2 farmaci antipertensivi. I soggetti che ricevono un beta-bloccante per ipertensione devono essere convertiti a un'altra classe di farmaci antipertensivi (inibitori dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina o calcio-antagonisti sono tutti accettabili) almeno 2 settimane prima di ricevere il farmaco dello studio
10. Storia di o malattia cardiovascolare attualmente attiva entro 12 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio, inclusi: infarto miocardico o bypass aorto-coronarico, cardiomiopatia, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca clinicamente significativa, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), o ictus cerebrale. La fibrillazione atriale è consentita se la frequenza è controllata (frequenza cardiaca a riposo <90 bpm e <180 bpm durante l'esercizio)
11. Malattia polmonare non controllata clinicamente significativa (es., broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipertensione polmonare) che, a parere dello sperimentatore, metterebbe il soggetto a rischio significativo di complicanze polmonari durante lo studio
12. Donne in gravidanza o che allattano
13. Infezione nota attiva o precedente con HIV, o infezione attiva con HBV o HCV. Tuttavia, possono essere inclusi i seguenti soggetti: soggetti HIV devono essere in terapia antiretrovirale consolidata da almeno 4 settimane, avere una carica virale HIV <400 copie/mL, conteggio di cellule T CD4+ ≥350 cellule/uL e nessuna infezione opportunistica definitoria di AIDS negli ultimi 12 mesi; soggetti HBV con precedente infezione da HBV (antigene di superficie o anticorpo del core positivi) in terapia antivirale soppressiva con carica virale dell'epatite B non rilevabile possono essere inclusi e la terapia antivirale soppressiva deve essere continuata per tutto il trattamento e per 12 mesi dopo il completamento; soggetti HCV con storia di infezione da HCV che hanno completato il trattamento antivirale curativo e hanno carica virale HCV al di sotto del limite di quantificazione possono essere inclusi
14. Storia di cirrosi epatica basata sul punteggio di Child-Pugh di Classe B o C

14. Qualsiasi terapia diretta contro il cancro sottostante del soggetto o qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane dall'arruolamento (i trattamenti diretti sulla cute, inclusi topici e radiazioni, sono consentiti entro 2 settimane dall'arruolamento) 16. Trattamento precedente con alemtuzumab (Campath) o agenti o procedure simili che deprimono il conteggio delle cellule T ematiche se gli attuali conteggi di cellule T CD4+ sono <200/uL 17. Reazioni allergiche gravi ad anticorpi monoclonali o proteine terapeutiche 18. Uso di corticosteroidi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, tranne che per condizioni mediche diverse dalla MF come iniezioni di corticosteroidi intraarticolari, gocce di corticosteroidi intraoculari, corticosteroidi inalati o nasali e dosi sostitutive di corticosteroidi sistemici. Nota: i soggetti in terapia stabile a basso dosaggio con un corticosteroide sistemico (equivalente a 20 mg di prednisone o meno) e/o corticosteroidi topici di media o bassa potenza per controllare la MF per almeno 4 settimane prima del Ciclo 1 Giorno 1 sono consentiti e possono continuare, sebbene lo sperimentatore dovrebbe tentare di ridurre al dosaggio più basso tollerabile 19. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo (es., varicella, pneumococco) entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco dello studio 20. Trattamento precedente con mogamulizumab 21. Gravidanza, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante il trattamento dello studio o entro 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio 22. Pianificazione di donare o conservare ovociti (ova, oociti) durante il trattamento dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio