Et studie af VG712 hos patienter med mycosis fungoides (CurbMF)

Inklusionskriterier:

1. Mænd og/eller kvinder, 18 år eller ældre på indskrivningstidspunktet
2. Stadie IB-IVB histologisk bekræftet recidiverende eller refraktær mycosis fungoides (MF) uden Sézary-syndrom, med svigt på 2 eller flere tidligere systemiske behandlinger (grundet progression eller toksicitet som vurderet af undersøgeren). Bemærk: Total hud elektronstrålebehandling, smalbånds UVB og psoralen plus UV-lysbehandling tælles ikke som systemiske behandlinger
3. ECOG-performance status på 2 eller mindre
4. Normal lungefunktion evalueret ved pulsoximetri efter 5 minutters hvile i sidestilling, med iltmætningsværdier mellem 92% og 100% uden supplerende ilt
5. Tilstrækkelig baselineorganfunktion inden for 28 dage før start på studiebehandling, inklusive: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på 50% eller højere ved MUGA-scanning eller 2D-ekokardiografi uden tegn på hjertekammerhypertrofi, dilatering eller hypokinesi; ingen klinisk signifikante abnormiteter på et 12-leds EKG; bilirubin 1,5x øvre grænse for normal (ULN) eller lavere (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom); AST og ALT hver 2,5x ULN eller lavere (eller 5,0x ULN eller lavere med kendt leversygdom fra MF); beregnet kreatininclearance større end 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault formlen; serumalbumin 3,2 g/dL eller højere (albumininfusioner er ikke tilladt for at opfylde berettigelse); trombocytter 75.000/µL eller højere, ANC 1,0x10^9/L eller højere, Hgb større end 8 g/dL (undtagelse for forsøgspersoner med lave blodtal på grund af dokumenteret knoglemarvsinvolvering, med sponsor medicinsk monitor godkendelse krævet før indskrivning)
6. Har genvundet sig fra toksiciteter (undtagen alopeci) af tidligere kemoterapi eller stråleterapi til grad 1 eller lavere ifølge NCI-CTCAE v5.0
7. Kvinder og mænd skal være villige til at bruge en godkendt form for prævention under studiebehandling og i 3 måneder efter sidste dosis af studiebehandling
8. Forventet overlevelse på 3 måneder eller længere

Eksklusionskriterier:

1. Nuværende tegn på storcellet transformation (LCT) i den randomiserede del (forsøgspersoner med kliniske tegn, der tyder på LCT, skal have en biopsi udført inden for 4 måneder før Cyklus 1 Dag 1 uden tegn på LCT; dette eksklusionskriterium gælder ikke for indledende doseringsdelen)
2. Manglende evne til at forstå og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i dette forsøg, inklusive alle evalueringer og procedurer specificeret af denne protokol
3. Allergi over for difteritoxin, en komponent i A-dmDT390-bisFv(UCHT1) fusionsprotein
4. Ustabil eller svær ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ukontrolleret diabetes, ukontrollerede infektioner, der kræver systemiske antibiotika, psykiatrisk sygdom/sociale situationer, eller enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormal laboratoriefinding, der efter undersøgerens skøn ville øge risikoen for forsøgspersonen)
5. Historie om aktiv malignitet inden for 2 år, eller maligniteter, der kan forstyrre datainterpretation, bortset fra ikke-melanom hudkræft, melanoma in situ, carcinoma in situ i livmoderhalsen/prostata/blære/bryst, lokaliseret prostatakræft med PSA mindre end 0,1 ng/mL, eller skjoldbruskkirtelkræft
6. Klinisk evidens for centralnervesystem MF-involvering
7. Kendt aktiv, ukontrolleret autoimmun sygdom, der kræver systemiske kortikosteroider, cytotoksisk eller biologisk terapi. Tilladte undtagelser inkluderer: type I diabetes mellitus; hypotyreose, der kun kræver hormonersætningsbehandling; hudlidelser som vitiligo, psoriasis eller alopeci, der ikke kræver systemisk behandling
8. Baseline korrigeret QT-interval større end 470 ms; baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) større end 470 ms (gennemsnit af triplikat EKG)
9. Dårligt kontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk større end 160 mmHg eller diastolisk blodtryk større end 90 mmHg på 2 på hinanden følgende målinger adskilt af 1 uge trods 2 antihypertensive lægemidler. Forsøgspersoner, der modtager en betablokker for hypertension, skal skiftes til en anden antihypertensiv lægemiddelklasse (angiotensin-inhibitorer, angiotensinreceptorblokkere eller calciumkanalblokkere er alle acceptable) mindst 2 uger før modtagelse af studiebehandling
10. Historie om eller nuværende aktiv kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før første dosis af studiebehandling, inklusive: myokardieinfarkt eller koronar bypass-operation, kardiomyopati, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjerterytmeforstyrrelse, kongestiv hjertesvigt (NYHA klasse III eller IV) eller cerebrovaskulær ulykke. Atrieflimren er tilladt, hvis frekvensen er kontrolleret (hvilepuls mindre end 90 slag/min og mindre end 180 slag/min under motion)
11. Ukontrolleret, klinisk signifikant lungesygdom (f.eks. kronisk obstruktiv lungesygdom, lungehypertension), som efter undersøgerens mening ville udsætte forsøgspersonen for betydelig risiko for lungekomplikationer under studiet
12. Gravide eller ammende kvinder
13. Kendt aktiv eller tidligere infektion med HIV, eller aktiv infektion med HBV eller HCV. Dog kan følgende forsøgspersoner inkluderes: HIV-positive forsøgspersoner skal have været på etableret antiretroviral terapi i mindst 4 uger, have en HIV-virusbelastning mindre end 400 kopier/mL, CD4+ T-celletal på 350 celler/µL eller højere, og ingen AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder; HBV-positive forsøgspersoner med tidligere HBV-infektion (overfladeantigen eller kernestofantistof positiv), der modtager suppresiv antiviral terapi med en ikke-påviselig hepatitis B-virusbelastning, kan inkluderes, og suppresiv antiviral terapi skal fortsættes gennem behandlingen og i 12 måneder efter afslutning; HCV-positive forsøgspersoner med en historie om HCV-infektion, der har gennemført kurativ antiviral behandling og har HCV-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen, kan inkluderes
14. Historie om levercirrose baseret på Child-Pugh score klasse B eller C

14. Enhver behandling rettet mod forsøgspersonens underliggende kræft eller nogen undersøgelseslægemidler inden for 4 uger efter indskrivning (hudrettede behandlinger, inklusive topikale og stråling, er tilladt inden for 2 uger efter indskrivning) 16. Tidligere behandling med alemtuzumab (Campath) eller lignende midler eller procedurer, der reducerer blod T-celletal, hvis nuværende CD4+ T-celletal er mindre end 200/µL 17. Alvorlige allergiske reaktioner over for monoklonale antistoffer eller terapeutiske proteiner 18. Brug af kortikosteroider inden for 14 dage før første dosis af studiebehandling, undtagen som angivet for medicinske tilstande andet end MF, såsom intraartikulære kortikosteroidinjektioner, intraokulære kortikosteroiddråber, inhalerede eller nasale kortikosteroider og erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider. Bemærk: forsøgspersoner på en stabil, lav dosis af et systemisk kortikosteroid (20 mg prednisonækvivalent eller mindre) og/eller medium eller lav potens topikale kortikosteroider for at kontrollere MF i mindst 4 uger før Cyklus 1 Dag 1 er tilladt og kan fortsætte, selvom undersøgeren bør forsøge at trappe ned til den laveste tolerable dosis 19. Modtagelse af enhver levende vaccine (f.eks. varicella, pneumokok) inden for 30 dage af første dosis af studiebehandling 20. Tidligere behandling med mogamulizumab 21. Gravid, ammer eller planlægger at blive gravid under studiebehandling eller inden for 3 måneder efter sidste dosis af studiebehandling 22. Planlægger at donere eller indsætte æg (ova, oocytter) under studiebehandling og i 90 dage efter sidste dosis af studiebehandling