Nivolumab 联合化疗，或 Nivolumab 联合 Ipilimumab，治疗晚期 EGFR 突变或 ALK 重排 NSCLC

纳入标准：

• 经组织学或细胞学证实的晚期（IIIB 或 IV 期）非小细胞肺癌 (NSCLC)。

  • ALK 重排 NSCLC：通过 ALK FISH、IHC 或下一代测序 (NGS) 评估的 ALK 重排。 对于 ALK FISH，必须在 >15% 的肿瘤细胞中检测到重排。
  • EGFR 突变 NSCLC：EGFR 激活基因突变（例如，L858R、外显子 19 缺失）以及每个局部测试的 T790M 突变。
• 存在至少一个 RECIST v1.1 定义的可测量病变。 如果在照射完成后有明显的进展迹象，则先前照射过的部位病灶只能算作靶病灶。

• 预先使用适当的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 进行如下治疗：

  • ALK 阳性 NSCLC（队列 B 和 D）：参与者必须在 1 种或多种下一代 ALK-TKI（s）上或之后取得进展。
  • EGFR 突变 NSCLC（队列 A 和 C）：参与者必须在 1 个或多个第三代 T790M 突变选择性 EGFR-TKI 上或之后取得进展。

• 先前的全身化疗要求如下：

  • Nivolumab 加卡铂和培美曲塞组（A 组和 B 组）：不允许事先进行全身化疗。 注意：如果在研究前超过 12 个月接受过辅助或新辅助化疗，则允许进行。
  • Nivolumab 加 ipilimumab 组（C 组和 D 组）：参与者必须接受过基于铂的联合化疗治疗晚期肺癌，并且在化疗期间/之后进展或不耐受。 只允许进行一种化疗。 注意：如果在研究前超过 12 个月接受过辅助或新辅助化疗，则不能算作额外的化疗线。
• 参与者接受最后一次全身治疗（TKI 或化疗）后需要提供肿瘤组织样本。 组织样本可以是新鲜的（核心针、切除或切取活检），或者如果在入组前 6 个月内获得则可以存档。 获得样本后可能没有进行全身治疗。 如果组织样本可用但已超过 6 个月并且没有干预治疗，首席研究员可能会在讨论后批准该样本。 将对肿瘤组织进行 PD-L1 IHC 检测，但参加研究不需要 PD-L1 IHC 检测呈阳性。
• 允许临床无症状和稳定的中枢神经系统 (CNS) 转移（包括未经治疗的 CNS 转移），如果他们在进入研究前 2 周内不需要增加剂量的类固醇或稳定剂量相当于泼尼松 > 10 mg 每天用于 CNS 症状。
• 先前的姑息性放疗必须在进入研究前至少 2 周完成。
• 受试者必须在该药物的至少 5 个半衰期内停止任何先前的全身抗癌治疗（包括 TKI）。
• 年龄≥18岁。
• ECOG 体能状态为 0 或 1。
• 预期寿命≥12周。

• 筛选实验室值必须符合以下标准：

  • 白细胞 ≥ 2.0 x 109/升
  • 中性粒细胞 ≥ 1.5 x 109/L
  • 血小板 ≥ 100 x 109/L
  • 血红蛋白 ≥ 9/dL

  • 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min

    • 女性 CrCl =（140 岁）x 体重（kg）x 0.85 72 x 血清肌酐（mg/dL）
    • 男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 72 x 血清肌酐（mg/dL）
  • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）
  • AST 和 ALT ≤ 3.0 x ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 x ULN）

• 有生育能力的女性（定义为未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术或至少连续 24 个月未自然绝经后的性成熟女性）必须：

  • 在开始研究药物前 24 小时内获得阴性血清或尿液妊娠试验。
  • 不是母乳喂养。
  • 同意在研究治疗加上 5 个 nivolumab 半衰期（半衰期长达 25 天）加上 30 天（排卵周期的持续时间）治疗完成后总共 23 周。 如果完全禁欲符合患者的首选和通常的生活方式，则可以接受。 期间禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。 每年失败率 < 1% 的非激素避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、激素植入、确定并正确使用复方口服或注射激素避孕药，以及某些宫内节育器。 或者，可以结合使用两种方法（例如，从隔膜、宫颈帽、阴道海绵和避孕套中选择的两种屏障方法，或仅抑制排卵不是主要作用方式的黄体酮口服激素避孕法）可以达到每年故障率 < 1%。 屏障方法必须始终辅以杀精子剂的使用。
• 男性受试者同意保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，在参与研究期间与有生育能力的女性发生性接触期间、给药中断期间以及持续 31 周期间，每年失败率 <1%在研究治疗的最后一剂之后，即使他已经成功进行了输精管结扎术。 仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲和戒断是不可接受的。
• 受试者有能力理解并提供签署的知情同意书。
• 受试者愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

排除标准：

• 先前接受过 T 细胞免疫调节抗体治疗的受试者，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和/或抗 PD-L1 药物。
• 患有症状性脑转移、癌性脑膜炎、脊髓受压或因破坏性肿块受压导致顽固性背痛的受试者。
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。
• 患有需要在随机分组后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的受试者（除非用于治疗研究药物相关的不良事件）。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
• 患有间质性肺病或间质性肺炎且有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的受试者。
• 受试者必须在筛选前至少 14 天从大手术或重大外伤的影响中恢复过来。 在研究中治疗前 4 周内不允许进行除诊断性手术以外的大手术。
• 除研究中给予的抗癌疗法外，同时给予抗癌疗法。
• 患有需要同时干预的其他活动性恶性肿瘤的受试者。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 HIV 阳性参与者不符合条件，因为这些参与者在接受骨髓抑制治疗时会增加致命感染的风险，并且因为联合抗逆转录病毒疗法和研究药物可能会发生药代动力学相互作用。
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测表明急性或慢性感染。
• 根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)，入组时患有 ≥ 2 级周围神经病变的受试者。
• 孕妇或哺乳期妇女。 孕妇被排除在本研究之外，因为研究药物（即纳武单抗、易普利姆玛、卡铂和培美曲塞）具有潜在的致畸或流产作用。 因为继发于母亲用这些药物治疗的哺乳婴儿有发生不良事件的未知但潜在的风险，所以应该停止母乳喂养。
• 目前参加任何其他涉及实验疗法和/或治疗设备或研究药物的临床方案或研究试验的受试者。
• 对任何研究药物或其赋形剂过敏或超敏反应的历史。
• 研究者认为会阻止受试者参与研究、对本研究中的患者造成不可接受的风险或干扰安全性结果的解释的任何已知的具有临床意义的伴随医疗状况、实验室异常或精神疾病.